En 1557, el rey Felipe II de España le designó Virrey de Sicilia, una posición que mantuvo hasta 1564.
Durante ese periodo, participó a la campaña de asedio de la ciudad de Trípoli, actualmente en Libia, en la que se enfrentó a Dragut, un pirata turco y almirante otomano.
Según Henry Kamen, Medinaceli comunicó al rey que Uno de los oficiales del gobernador declaró que en los Países Bajos el nombre de la Casa de Alba era considerado como aborrecible.
[1] Medinaceli intentó convencer al rey para que destituyera a Fernando Álvarez de Toledo y Pimentel - III duque de Alba de Tormes como comandante militar.
Al ver que las opiniones de Medinaceli y Alba eran incompatibles y frente a la delicada situación militar que atravesaban los Países Bajos, el rey Felipe II decidió mantener la confianza en Alba y si bien primeramente relevó a Medinaceli de sus funciones como gobernador también procedió a retirar a Alba y los sustituyó por Luis de Requesens y Zúñiga.