[3]​ Desde muy joven tomó la carrera de las armas y encabezó campañas militares contra los chichimecas que habitaban la meseta norseptentrional del continente americano, opuestos a la colonización española.

Asimismo, en 1592 fue nombrado primer alcalde de San Luis Potosí, ciudad en cuya fundación participó junto a su padre.

En julio la expedición estableció su primer asentamiento en Pueblo de San Juan, que él bautizó como San Juan de los Caballeros, en la confluencia entre los ríos Grande y Chama, desalojando a los antiguos pobladores y tras haber extendido el camino real en casi 1000 km.

Es probable que alcanzaran el nacimiento del río Magdalena o Buenaventura (actualmente río Canadian), que se encuentra a unos 40 km al noroeste de la actual ciudad de Amarillo (Texas).

La campaña de Oñate llegó rápidamente hasta Acoma, donde inicialmente se intentaron establecer alianzas, entablando asimismo negociaciones con los pueblos hopi y zuñi, establecidos al oeste de Acoma.

Dejando el río atrás en una zona arenosa donde sus carretas de bueyes ya no podían pasar, fue campo a través, volviéndose la región cada vez más verde, con más agua y arboledas de nogales y robles.

[5]​: 250–267 Jusepe probablemente llevó a Oñate por la misma ruta que había tomado con Umana y Leyva seis años antes.

Los escanjaques dijeron a Oñate que un gran asentamiento de sus enemigos, los indios rayados (por las pinturas o tatuajes), se encontraba a unos veinte kilómetros de distancia, en una región cuya principal ciudad era Etzanoa (prácticamente en la actual Arkansas City, Kansas).

[5]​: 253 [6]​ Probó el pasto y lo encontró de buen sabor, semejante a una fruta que sabía como la papaya.

Cerca del río, Oñate, los españoles, y sus numerosos guías escanjaques vieron a tres o cuatro centenares de rayados en una colina.

Los rayados avanzaron, arrojando tierra en el aire, una señal de que estaban listos para la guerra.

El caserío disperso; las casas redondas, con techos de pasto, lo suficientemente grandes como para dormir diez personas en cada una, y rodeadas de graneros grandes para almacenar el maíz, frijol y calabaza que crecían en sus campos.

Oñate evitó con dificultad que los escanjaques saqueasen la ciudad y los mandó de regreso a su campamento.

El día siguiente, Oñate, sus españoles y los indígenas que le acompañaban desde Nuevo México procedieron adelante otros ocho kilómetros, cruzando a través de un territorio densamente poblado, aunque sin ver muchos rayados.

En tanto Oñate andaba en busca de riquezas fáciles las condiciones en la colonia de Nuevo México se deterioraban, la tierra era pobre, los nativos eran problemáticos y no habían encontrado ninguna mina que valiera la pena.

Los exploradores no vieron evidencias del prehistórico lago Cahuilla, que debe haber surgido poco después en el Salton Sink.

Los grupos nativos que observaron que vivían en la parte baja del río Colorado, fueron, de norte a sur, los amacava (mojave), bahacecha (identificación incierta), osera (posiblemente hablantes Piman, en la confluencia del río Gila con el Colorado, en un lugar más tarde ocupado por los quechan), alebdoma (Halchidhoma; vistos por Oñate aguas abajo de la unión del Gila, pero posteriormente informó aguas arriba a partir de ahí, en la zona donde Oñate había encontrado a los bahacecha), coguana (kahwan), agalle y agalecquamaya (halyikwamai), y cocapa (cucapá).

En cuanto a las áreas que los exploradores no habían observado directamente, dieron informes fantásticos sobre las razas de monstruos humanos y áreas que dijeron eran ricas en oro, plata y perlas.

[10]​ Los investigadores han especulado sobre si los escanjaques serían apaches, tonkawa, jumanos, quapaw, kaw u otras tribus.

Se puede estar casi seguro de que los rayados sí eran wichitas Caddo.

[11]​ Por lo tanto, los rayados estaban relacionados cultural y lingüísticamente con los quiviranos pero no formaban parte de la misma entidad política.

Sin embargo, permaneció en Nuevo México hasta establecer el pueblo de Santa Fe.

Según la investigación de Eric Beerman titulada «The death of an old conquistador.

En 1997, la ciudad de El Paso contrató a un escultor, John Sherrill Houser, para que realizase una estatua del conquistador.

Según Houser, es la estatua ecuestre más grande y pesada (en bronce) del mundo.