Desde 1343 hasta 1345 hizo arreglos de alianzas con los turcos y casó a su hija con el sultán otomano Orhan.
Juan Cantacuceno se puso al frente de la aristocracia militar y apoyó la rebelión contra Andrónico II Paleólogo, que pusieron en el trono al nieto de este, Andrónico III Paleólogo, del cual Juan se había convertido en su brazo derecho.
Hacia el anochecer los bizantinos tenían la ventaja, pero habían sufrido más pérdidas del cual un ejército pequeño se podía permitir, luego Juan aconsejó a Andrónico III de retirarse ordenadamente en la madrugada, para no ser masacrados por los otomanos.
Su posición había despertado la envidia de muchos en la corte, en particular sus principales enemigos eran la misma emperatriz Ana y el patriarca Juan Calecas.
Este último debía su nombramiento como patriarca a Juan Cantacuceno, pero Ana quería que Calecas tomara las riendas del imperio.
Juan VI Cantacuceno se dio cuenta de que las conquistas serbias eran una amenaza para el Imperio bizantino y pidió la ayuda de los turcos otomanos para recuperar las tierras usurpadas por Serbia para el Imperio bizantino.
Los otomanos aceptaron la solicitud de ayuda de Juan VI y se aliaron con él, iniciando excelentes relaciones entre Juan VI y el sultán Orhan I, incluso se hicieron amigos.
La alianza que Juan VI había sellado con el monarca otomano le costó la pérdida de mucha popularidad.
Serbia se convirtió cada vez más en una amenaza para Bizancio y Juan VI, con la ayuda de los otomanos, finalmente logró ganar la guerra civil.
Juan VI se convirtió oficialmente en coemperador junto con Juan V, dado que Cantacuceno no tenía ninguna intención de usurpar el trono estando leal a la familia de los Paleólogos, que había servido fielmente hasta ese momento.
El Imperio bizantino estaba arruinado por la guerra civil, el estado se había convertido en una marioneta en manos de las potencias extranjeras y además los serbios, guiados por Esteban IV Dušan querían extender su nuevo imperio en las tierras del Imperio bizantino El proyecto fue realizado a la mitad cuando Juan VI intervino de forma decisiva.
Cuando Venecia negó su ayuda, el rey Esteban inicio negociaciones con la república de Génova.
Por desgracia para Cantacuceno el ejército bosnio fue derrotado y en poco tiempo Dušan volvió a reclamar lo que Juan VI acababa de conquistar.
Bajo su reinado en Constantinopla llegó el primer cañón, que fue utilizado para reforzar las defensas de las murallas teodosianas.
El historiador bizantino Nicéforo Grégoras en su historia comentó negativamente el estado en que Juan VI Cantacuceno había dejado las arcas imperiales: Después de esto Juan VI se retiró al Monte Athos, donde tenía algunas propiedades, y vivió los últimos días de su vida en Mistrá.
Pero este plan fue rechazado por el papa Urbano V, que no quería abrir un concilio para la cuestión oriental.
Juan Cantacuceno, después de abdicar, así como solicitar la vida sagrada, comenzó a escribir.
Juan Cantacuceno también escribió una obra dedicada a la defensa del hesicasmo, una doctrina mística bizantina.