En el período Comneno, los miembros de la familia son registrados como oficiales militares: el sebastos Juan Cantacuceno fue asesinado en la Batalla de Miriocéfalo, mientras que su probable nieto, el césar Juan Cantacuceno, se casó con Irene Angelina, la hermana de Isaac II Ángelo.
En el momento de la Cuarta Cruzada, los Cantacucenos se encontraban entre los más grandes terratenientes del Imperio.
Miguel Cantacuceno fue nombrado gobernador de Morea en 1308 y su hijo, Juan VI Cantacuceno, llegó a ser gran domestico, regente, y finalmente emperador (1341-1354) antes de renunciar y retirarse a un monasterio, después de una fallida guerra civil.
Las hijas de Juan VI, Helena Cantacucena se casó con el rival de Juan VI y Mateo Juan V Paleólogo (1341-1391), María se casó con Nicéforo II Orsini de Epiro, y Teodora se casó con el bey otomano Orhan I.
Dos hijos de Mateo, Juan y Demetrio, gobernaron brevemente en Morea.