De esta población, hasta llegar a Hueyotlipan, se encontraban varios asentamientos otomíes, etnia consideraba como valiente y temida, que cuidaba la frontera tlaxcalteca contra los tenochcas o mexicanos colhuaques.
Al ascender Moctezuma II como jerarca del imperio mexica culhúa, este establece nuevas conquistas que abarcan incluso al territorio de Tlaxcala, desarrollándose éstas alrededor del año 1504.
En el caso concreto de Hueyotlipan, al finalizar el siglo XVI grandes fincas fueron adquiridas por españoles que seguían el ejemplo de Francisco López Ordóñez, quien dirigió la poderosa comunidad económica en San Luis Apizaco.
A fines de la Colonia Hueyotlipan estaba conformada con seis pueblos, 15 haciendas y un rancho.
El municipio de Hueyotlipan quedó integrado a la primera junta, con Tlaxcala y Tepeyanco.
Hueyotlipan es una municipalidad que pertenece al distrito de Tlaxcala y se integra, además de la propia cabecera (Hueyotlipan), con San Simón, Españita, Metepec, La Magdalena y por la hacienda La Blanca.
Siendo gobernador sustituto Miguel Lira y Ortega, se inicia de nueva cuenta la reorganización del estado.
Hueyotlipan se ubica junto con Calpulalpan y Españita, en el distrito de Ocampo, conocido también como el quinto.
Para 1882, siendo gobernador del estado Mariano Grajales, la división territorial vuelve a sufrir cambios, ahora se integra por cinco prefecturas y 3 subprefecturas.
Hueyotlipan pertenecía a la prefectura del distrito de Ocampo, junto con Calpulalpan y Españita.
El diario oficial no señala si la comisión de gobernación las declaró nulas o las aprobó, como sí ocurrió en los casos de Contla y San Pablo del Monte, donde fueron nulificadas, designando Ayuntamientos provisionales en tanto se convocaba a elecciones.
En los años cincuentas, la industria moderna no se había arraigado en el estado, lo mismo sucede con el comercio y con las instituciones bancarias.
La actividad más importante en el municipio al igual que en todo México es la agricultura, gracias a la diversidad de climas, en Hueyotlipan se cultiva una gran variedad de especies principalmente maíz, cebada, trigo, frijol, haba, entre otros.
El municipio cuenta con carreteras estatales y caminos rurales, que permiten una adecuada comunicación entre sus poblados.
Excelente pavimento de duela americana (hoy no existente) con dos series de ventanas y tres pinturas enmarcadas: La casa cural separada del templo tiene mucha extensión y varias piezas habitables.