Hay que mencionar que, aunque estos patronos tuvieran autoridad para actuar en nombre de la Iglesia por bula pontificia, el hospital dependía directamente, desde su fundación, de la Santa Sede, sin obedecer a cualquier otra institución laica o eclesiástica y sin pagar diezmos.Fadrique murió en 1539 sin dejar herederos y todos sus bienes fueron a parar también al hospital.Presenta planta de cruz latina con brazos cortos, capilla mayor semicircular y sacristía rectangular tras ella.Su ejecución corresponde a Hernán Ruiz II, que la dota de gran coherencia formal y decorativa.La portada principal del templo ofrece esquema de arco triunfal, con dos cuerpos, dórico el bajo y jónico el superior, rematados por un frontón.Destacan los relieves de las virtudes teologales, labrados por Juan Bautista Vázquez el Viejo en 1564.Durante su existencia realizó una gran labor asistencial, especialmente en épocas de inundaciones o epidemias.En 1779 mejoró su situación económica, pero volvió a empeorar por las inundaciones los años 80 de ese siglo, que produjeron una elevada mortandad.Este siglo también se situaría un hospital militar en las instalaciones, dentro del área de convalecencia masculina.Durante la Guerra de la Independencia, por la ocupación francesa, el hospital se quedó sin patronos entre 1810 y 1814, que fueron obligados a marcharse por las tropas invasoras.Diez años después de su desalojo, y sin haber sido ajeno a distintos expolios, se inician los pasos para la generosa cesión del edificio a las instituciones autonómicas por parte de la Diputación de Sevilla, dueña del mismo desde su desamortización en el s.XIX, y en el que realizó una importante asistencia benéfica.En todo ese tiempo levantó los patios de poniente, las fachadas y las torres, sin los remates.El edificio presenta largas fachadas que se dividen horizontalmente en tres cuerpos mediante molduraciones rematadas por una cornisa.En sus alzados interiores se levantan, sobre cada dos capillas, altos órdenes jónicos apoyados en ménsulas con diseño de capitel dórico, cubriendo su única nave con tres bóvedas vaídas.Tras la muerte de Hernán Ruiz II (1569) le sucede en las obras el italiano Bevenuto Tortello, quien en los escasos tres años que duró su presencia al frente de ellas poco o nada queda reconocible.En este espacio interior se ha incluido en 2007 el grupo escultórico de Hércules con dos leones y columnas que se realizó para la Exposición Universal (la Expo´92), y que estuvo ubicado durante el evento delante del pabellón de Andalucía.Dicho conjunto es obra del escultor y pintor malagueño José López-García Seguiri.