Bonifacio I se embarcó en 1203 en la Cuarta Cruzada como el líder del ejército cristiano.
Guillermo, sin embargo, prestó su apoyo a Otón de Brunswick, el candidato güelfo al trono imperial.
Durante este periodo, Guillermo guerreó contra Asti y Alessandria, pero sin resultados.
Durante los extenuantes años luchando contra rebeldes y güelfos, Guillermo decidió viajar a Grecia para defender las conquistas de su padre, que había fundado el reino de Tesalónica.
Fue instigado por los eclesiásticos del marquesado y por el trovador Elías Carel para que partiese cuanto antes.
Finalmente, intimidó a varias ciudades para que le diesen una ayuda en guerreros.
En febrero de 1223 aún estaba presente en Italia acompañando a Federico II en Capua, Ferentino y Sora.
Retrasado una y otra vez, se disponía a partir por fin en 1225 desde Brindisi cuando, para celebrarlo, decidió beber un brindis, cayendo enfermo en el último minuto.