La península itálica había sufrido durante la Edad Media numerosos y constantes conflictos entre las diversas entidades políticas que ocupaban su territorio.

Al no acceder el papa Alejandro VI a coronarle, decide satisfacer sus pretensiones manu militari: En una rápida campaña, en la que sólo Venecia y el Papado se le oponen, sus ejércitos recorren toda la península italiana y ocupan Nápoles.

Fernando el Católico abrió otro frente en los Pirineos con Francia, para que esta desviara soldados y recursos hacia allá.

La victoria del Gran Capitán en Cosenza estrechó aún más el cerco sobre Montpensier, que acantonó sus hombres en Atella.

Sforza buscó la ayuda de los turcos del sultán Bayaceto (enfrentado ya desde antes con Venecia), y reclutó un ejército de mercenarios suizos con los que en enero consiguió recuperar las principales ciudades del ducado, pero en abril fue traicionado por los soldados suizos en Novara, siendo apresado al igual que su hermano Ascanio.

César Borgia, mientras tanto, tomó Imola, Forli, Rímini, Pésaro y Faenza, en la Romaña, ante la pasividad o la prudencia de los pequeños estados vecinos, temerosos del enfrentamiento contra la coalición franco-veneciana-papal.

En 1510 la Liga se derrumbó y Julio declaró la guerra a Francia, aliándose con Venecia.

En 1512 Venecia forjó una alianza con los franceses, con lo cual dio un nuevo rumbo a la guerra y alcanzó la victoria en la Batalla de Marignano (1515).

El propio Francisco I dirigió a sus tropas internándose en Lombardía en 1525, siendo derrotado en la batalla de Pavía, donde fue hecho prisionero.

En 1526 el papa Clemente VII, alarmado por el creciente poder del Imperio español, se alió con Francia, Venecia, Florencia y otros pequeños estados en Italia formando la liga de Cognac para combatir a Carlos I. Venecia rehusó contribuir a la alianza con tropas, y tras la retirada de las tropas francesas de Lombardía, las fuerzas españolas tomaron Florencia, y en 1527 saquearon Roma.

Venecia firmó la paz con España, mientras Florencia fue colocada bajo el gobierno de los Médici.

La guerra terminó con la tregua de Niza, dejando Turín en manos francesas pero sin más cambios significativos en el mapa italiano.

Los defensores fueron socorridos un mes más tarde por las tropas imperiales, que consiguieron levantar el asedio.

La entrada de Inglaterra ese mismo año en la guerra, permitió a los franceses tomar Calais y atacar las posesiones españolas en los Países Bajos.