Los enfrentamientos tuvieron lugar en Italia, Francia y los Países Bajos, incluyendo intentos de invasión contra España e Inglaterra.

La tregua de Niza con la que terminó la guerra italiana de 1536 - 1538 se rompió en 1542 cuando Francisco I, aduciendo sus derechos sobre el Milanesado, declaró la guerra una vez más contra su eterno enemigo Carlos V.

Carlos aceptó, siendo bien recibido; pero mientras su deseo era discutir con su anfitrión de asuntos religiosos, dejó de lado las diferencias políticas, y cuando abandonó el territorio francés no se había llegado a ninguna conclusión.

Las negociaciones continuaron durante semanas, pero fueron abandonadas en junio de 1540 sin que ambas partes hubieran llegado a un acuerdo.

A finales de septiembre de 1541, Carlos estaba en Mallorca, preparando un ataque contra Argel; Francisco, considerando poco ético atacar a un correligionario cristiano mientras luchaba contra el infiel, prometió no declarar la guerra mientras el emperador estuviera en campaña.

En este punto, las relaciones entre Francisco y Enrique VIII de Inglaterra se estaban agriando.

Intento fallido que desencadenaría invasión inglesa de Escocia en las guerras del Rough Wooing.

El 6 de agosto la flota conjunta franco-otomana se presentó ante Niza (1543),ciudad del Ducado de Saboya aliada imperial, y desembarcando sus tropas puso asedio a la ciudad.

El rey francés, incómodo por la presencia de los otomanos, les negó su ayuda para recapturar Túnez, y la flota otomana partió hacia Estambul en mayo de 1544, saqueando a su paso la costa napolitana.

En el Piamonte, mientras tanto, los enfrentamientos estaban estancados entre Guigues Guiffrey, señor de Boutières, al mando del ejército francés y Alfonso de Ávalos; Ávalos había capturado la fortaleza de Carignano, y los franceses la habían puesto bajo asedio, intentando forzar al ejército imperial a una batalla decisiva.

Aunque las fuerzas francesas salieron victoriosas, la inminente invasión de Francia por Carlos y Enrique forzó a Francisco a retirar gran parte de sus tropas en el Piamonte para asegurar el territorio francés, dejando a Francisco de Borbón sin los efectivos necesarios para tomar Milán.

El 25 de mayo Gonzaga capturó Luxemburgo y avanzó hacia Commercy y Ligny, tomándolas en junio proclamando que el emperador había llegado para derrocar al "tirano aliado de los turcos".

Finalmente se dividió en dos: Norfolk avanzó hacia Montreuil y Ardres, sitiando esta última sin mucho éxito, dada la falta de suministros adecuados y la mala organización; Suffolk recibió órdenes de atacar Boulogne-sur-Mer.

Las tropas imperiales marcharon rápidamente por la provincia de Champagne tomando Épernay, Châtillon-sur-Marne, Château-Thierry y Soissons.

La población de París era presa del pánico ante la esperada llegada de la guerra a la ciudad, aunque Francisco insistía en que sus habitantes no tenían nada que temer.

Carlos finalmente detuvo su avance y volvió atrás el 11 de septiembre.

Estos pronto desobedecieron las órdenes y se retiraron con el grueso del ejército inglés a Calais, dejando unos 4.000 hombres para la defensa de la ciudad.

Carlos, que había sido designado como mediador entre ambos, estaba influido por sus propias desavenencias con el rey inglés.

El 15 de agosto D'Annebault hizo un intento final en Beachy Head, pero se retiró hacia Francia tras una breve escaramuza.

Enrique, Francisco y Carlos intentaban romper el estancamiento por la vía diplomática, pero sin resultado práctico por la desconfianza mutua entre ellos.

Francisco también estableció nuevos impuestos y afrontó serias reformas financieras; por este motivo no pudo asistir a los príncipes alemanes protestantes de la Liga de Esmalcada que en 1546 declararon la guerra al emperador Carlos V.