El conflicto también mostró la rápida expansión de la Armada otomana, que se volvió capaz de desafiar a los venecianos y a los Caballeros Hospitalarios por la supremacía en el mar Egeo.

El más importante de ellos, la República de Venecia, que había fundado un extenso imperio marítimo que controlaba numerosas posesiones costeras e islas en los mares Adriático, Jónico y Egeo.

El prófugo luego se convirtió al cristianismo y, por lo tanto, la demanda de su extradición por los otomanos fue denegada por las autoridades venecianas.

La Morea y la costa occidental de Grecia (Epiro) serían para Venecia, Hungría adquiriría Bulgaria, Serbia, Bosnia y Valaquia, el principado albanés bajo Skanderbeg se ampliaría a Macedonia, y los territorios europeos restantes de los otomanos, incluyendo Constantinopla, formaría un imperio bizantino restaurado bajo los miembros supervivientes de la familia Paleólogo.

La nueva alianza lanzó una ofensiva en dos frentes contra los otomanos: un ejército veneciano, bajo el capitán general del Mar Alvise Loredan desembarco en la Morea, mientras que Matías Corvino invadió Bosnia.

Al mismo tiempo, Pío II comenzó a preparar un ejército en Ancona, con la esperanza de conducirlo el en persona.

Los venecianos se involucraron en repetidos choques con los defensores y con las fuerzas de Ömer Bey, hasta que sufrieron una gran derrota el 20 de octubre, lo que dio lugar a la herida y posterior muerte del Marqués Bertoldo d'Este.

La reacción otomana fue rápida y decisiva: el sultán Mehmed II envió a su gran visir, Mahmud Pasha Angelovič, al mando de un ejército contra los venecianos.

Su sucesor, Jacopo Loredan, pasó el resto del año en manifestaciones en última instancia infructuosos de fuerza ante los Dardanelos.

En el evento, se evitó una guerra potencialmente catastrófica entre las dos grandes potencias cristianas del Egeo, y los mercaderes fueron puestos en libertad bajo la custodia de Venecia.

Pusieron Vardounia y sus tierras en posesión de Venecia, para el que Epifani luego actuó como gobernador.

Bajo su liderazgo, el esfuerzo de guerra veneciano fue revigorizado: la flota tomó las islas del Egeo del norte Imbros, Tasos y Samotracia, y luego navegó hacia el golfo Sarónico.

Cappello, que llegó unos días después, atacó a los otomanos, pero fue fuertemente derrotado.

El sultán Mehmed marchó con un gran ejército contra los albaneses en la primavera de 1466.

[6]​ Sin embargo, tras la retirada del sultán, Skanderbeg pasó el invierno en Italia, en busca de ayuda.

Después de que Skanderbeg muriese, algunas guarniciones venecianas del norte de Albania siguieron manteniendo territorios codiciados por los otomanos, como Žabljak Crnojevića, Drisht, Lezha y Escútari, el más significativo.

Los venecianos y los habitantes de Escútari resistieron los asaltos y continuaron para conservar la fortaleza hasta que Venecia la cedió al Imperio otomano en el Tratado de Constantinopla como condición para poner fin a la guerra.