Junto a algunas islas menores, constituye la unidad periférica de Lesbos, siendo su isla homónima la más grande e importante del archipiélago.

Aparte de la capital, las ciudades principales son Kalloni, Gera, Plomari, Ayassos, Ereso, y Molivos (antigua Metimna).

[6]​ Mitilene, nombre dado a menudo a toda la isla, fue fundada en el siglo XI a. C. supuestamente por los pentílidas llegados de Tesalia, que gobernaron la isla hasta que fueron derrocados por una revuelta popular al comienzo del siglo VI a. C. Otras cinco ciudades tuvieron reyes, que también fueron progresivamente expulsados en los siglos VII y VI a. C. y se establecieron gobiernos oligárquicos o tiranías.

Las cinco ciudades contribuyeron a fundar Naucratis en Egipto y se aliaron con Mileto contra el tirano Polícrates de Samos, que les derrotó.

La isla tuvo siempre tendencia oligárquica, pero se acabaron imponiendo elementos partidarios de la democracia.

Las cinco ciudades bajo la hegemonía de Mitilene (477 a. C.) ingresaron y se mantuvieron en la confederación de Delos (471 a. C.), excepto por una breve revuelta en la que Metimna no tomó parte: las demás ciudades fueran castigadas y sus tierras se repartieron entre ciudadanos atenienses.

En 89 a. C. las ciudades de la isla se aliaron con Mitrídates VI Eupator, rey del Ponto, provocando que los romanos desembarcaran en 88 a. C. y se establecieran permanentemente, tras destruir Mitilene, acusada de encabezar la alianza póntica.

En esta batalla se distinguió Julio César, que recibió una corona por salvar a un soldado.

Cneo Pompeyo Magno, a petición de Teófanes, le reconoció pocos años después cierta autonomía como ciudad libre bajo dominio romano (79 a. C.).

Con la división provincial de Constantino I el Grande, la isla fue incluida en la Provincia Insularum (Hierocles p. 686).

Durante la época cristiana se construyeron numerosas iglesias y basílicas (más de 50).

Poco después Francesco Gattilusio, un patricio genovés, puso al servicio del bizantino Juan V Paleólogo naves y hombres para ayudarlo a recuperar el trono del que había sido desposeído (1354).

Entre los siglos XVI a XIX, la isla permanecería bajo dominio turco, siendo el lugar de nacimiento del famoso pirata Barbarroja.