Sus padres eran el conde palatino Juan II (1492-1557) y Beatriz de Baden (1492- 1535).
Como príncipe elector gozaba de gran prestigio dentro del Sacro Imperio por la energía con que defendía la reforma y desde 1560 se inclinó por la confesión reformada en el marco de los conflictos entre luteranos y calvinistas.
Cuando los luteranos abandonaron el país a consecuencia del cambio de confesión, ello no fue bien visto por los protestantes alemanes.
Federico III también tuvo conflictos en su propia familia, pues el primogénito Luis era luterano y el segundo, Juan Casimiro, calvinista como su padre.
La rebelión de los neerlandeses contra la corona española fue apoyada por un ejército del Palatinado.