Durante 2001 escribió y dirigió su ópera prima, El fondo del mar, estrenada en 2003.
En 2014 se estrenó Relatos salvajes, su tercera película, la cual cuenta con la actuación de Ricardo Darín, Oscar Martínez, Darío Grandinetti, Érica Rivas y Leonardo Sbaraglia, entre otros.
[6] Relatos salvajes es una cinta de humor negro que narra en seis episodios las historias de personas comunes que por algún motivo pierden el control y se desencadena la violencia.
[7][8][9] El 17 de mayo la película se presentó en el Grand Théâtre Lumière y obtuvo una gran ovación por la crítica y el público, estos manteniendo 10 minutos de aplausos luego de la proyección,[10] y posicionándose entre las favoritas para obtener el gran galardón del festival.
[11][12] Por la gran repercusión y éxito que tuvo la película Sony Pictures Classics compra los derechos del film para su distribución en Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda.
[19][20] El día 30 del mismo mes se anunció que Relatos salvajes había sido la película elegida, por la Academia de las Artes y Ciencias Cinematográficas de la Argentina, para representar al país en los Premios Óscar y los Premios Goya.
[21][22] La película, entre tantos otros reconocimientos, recibe diez premios Sur, el premio a la mejor película extranjera en los National Board of Review, ocho galardones en los Premios Platino del cine iberoamericano, y también ocupó el puesto número nueve de las diez mejores películas del año 2014 según la revista Time.
En 2023 estrenó la película Misanthrope - titulada en español Misántropo y estrenada en EEUU como To Catch a Killer [26][27]-, debut de Szifron en el cine estadounidense y primera producción de su autoría desde Relatos salvajes (2014).
[33] En el mercado estadounidense tiene en proceso además El extranjero, proyecto de ciencia ficción que en un primer momento fue un largometraje y luego pensado como trilogía, tomó finalmente forma de miniserie de diez capítulos que serán escritos y dirigidos por Szifron para la televisión estadounidense bajo el nombre de The Stranger, tras haber firmado con la compañía Media Rights Capital.
[35] Está en pareja con la actriz argentina María Marull, a quien conoció durante la filmación del programa de televisión Atorrantes (1996-1999).