Clemente comisionó a Enrique de Asti, el patriarca católico de Constantinopla, para organizar una liga contra los turcos, que habían incrementado su piratería en el mar Egeo en los últimos años.
En la masacre que siguió los líderes de la cruzada murieron, entre ellos el Patriarca, Martino Zaccaria y el comandante veneciano Pietro Zeno.
La precaria situación de los cruzados en Asia impulsó al Papa para organizar una segunda expedición en 1345.
En febrero de 1346 se obtuvo una victoria sobre los turcos en Mitilene, pero Humberto hizo en Esmirna poco más que una incursión contra los turcos y fortificó la sección cristiana de la ciudad.
Los siguientes cinco años fueron ocupadas por Clemente VI con intentos de negociar una tregua con los turcos, que mantenía Esmirna en constante asedio por tierra, y la ayuda financiera y militar directa a la ciudad.