Las tentativas fueron largas y complicadas, pero al final fue elegido el futuro gran duque de Toscana, Fernando I de Médici, con quien Cristina se casó en 1585, aunque no se desplazó a Florencia hasta 1589.

No fue una elección fácil, ya que Fernando se encontraba en una posición controvertida habiendo sido cardenal y habiendo renunciado a la púrpura después de la muerte de su hermano, Francisco I de Médici, para subir al trono.

Después de la prematura muerte de su marido en 1609, asumió la regencia de su hijo, Cosme II de Médici, destinado a suceder a su padre cuando cumpliese los 21 años, y de cuya educación se ocupó orientada a las corrientes científico-filosóficas más modernas.

Fue una mujer atraída por los saberes científicos, manteniendo una relación epistolar con Galileo Galilei, el cual dedicó a ella una de sus cuatro Lettere copernicane fechada en 1615, donde el científico refutaba que sus doctrinas estuviesen en contra de la Biblia.

Antonio Santucci le dedicó la ruota perpetua, un complejo sistema de cálculos astronómicos realizado después de 1582.