Posteriormente, en la zona hubo una ciudad etrusca no identificada, tal vez Statonia.
La cercana necrópolis contiene tumbas, entre ellas la famosa Tomba della Biga, que fue encontrada por arqueólogos belgas en 1967.
En la Edad Media, el castillo fue dominado por una mujer y, debido a este hecho singular, le dieron el nombre de Castrum Felicitatis, que significa Castillo de la Felicidad, y que se ha mantenido en los siglos posteriores.
Aquí descubre el hecho y ordena a Pier Luigi abandonar de inmediato Castro.
En el amanecer del 28 de diciembre, día en que, irónicamente, está dedicada a los Santos Inocentes, Gian Galeazzo irrumpe en Castro y saquea la ciudad.
Su hijo Odoardo Farnesio, no fue mejor y las deudas, en lugar de disminuir, aumentaron dramáticamente.
Para pagar estas deudas, el duque decidió hipotecar el Ducado y obtuvo un préstamo por el Papa Urbano VIII.
Unos días más tarde, la milicia del Papa se llevó a los habitantes y destruyeron la ciudad.
El corazón de la ciudad es la Piazza Maggiore, en el centro tenía una hermosa fuente, que daba a la Zecca y la Hostaria (llamado por los castrenses Plaza del Duque en la Plaza), para dar la bienvenida a los distinguidos invitados del duque.
No se sabe si el armonioso Palacio Ducal se construyó, pero aun así tenía que ser una residencia del duque, diseños de Sangallo, almacenados en Florencia, presentan un elegante palacio de la ciudad, con un gran balcón, a camino entre el palacio-fortaleza del siglo XV y el lujo de real del siglo XVII.
La placa que señala la consagración se llevó a cabo por el obispo de Castro, San Bernardo Bagnoregio, junto con doce otros prelados.
Sangallo había diseñado también las murallas de la ciudad y la entrada principal, llamada "Porta Lambert", construida como un arco del triunfo, lo que representaba los episodios más gloriosos en la historia de la familia Farnesio.
Bajo los brazos, la inscripción fue añadida en 1537 "Castrum Civitas Fidelis" (Castro Ciudad Fiel) en agradecimiento a la familia Farnesio.
En 1649, mientras los soldados papales se dedicaban a destruir Castro, dos trabajadores contaron que al intentar demoler una pequeña capilla en el lado oeste de la ciudad, sus brazos quedaron paralizados por una fuerza misteriosa.
En esta capilla había tres pinturas que representan la Santa Cruz, Nuestra Señora del Monte Carmelo y San Antonio.