Existió un proyecto para transformarla en una calle peatonal, pero al comenzar las obras, los vecinos manifestaron su oposición.

[7]​[8]​ Por la calle Defensa se puede acceder al popular Mercado de San Telmo.

En la tercera cuadra, pasando la calle Moreno, está en el n.º 350 la casa donde habría nacido Bernardino Rivadavia, primer presidente argentino en 1826 (aunque se considera que la casa original de la familia Rivadavia fue demolida, y se encontraba frente a la Iglesia de Santo Domingo).

Dentro de la Iglesia hay también una capilla lateral con banderas capturadas a las tropas británicas entre 1806 y 1807.

En el n.º 535 está el Centro Cultural Plaza Defensa, inaugurado en 1989 y en la esquina sudeste con la calle México se encuentra el antiguo edificio del Hospital San Martín, hoy dependencia del ejército argentino.

Una cuadra después, la calle Defensa se cruza con la calle Chile, que se ensancha en este tramo como resabio del antiguo arroyo Tercero del Sur (o Zanjón de Granados).

En la esquina hay una pequeña estatua que representa al personaje de historietas Mafalda y sus amigos, ideado por el dibujante Quino.

Cruzando la Avenida Independencia, en el n.º 821 está la diminuta pero conocida pizzería Pirilo, que funciona desde 1932.

[12]​ Se puede decir que es gracias a este establecimiento pionero que la movida turística se desarrolló especialmente en esta zona, y no más cerca del centro porteño.

Cruzando la Avenida San Juan, la calle pasa junto al futuro Polo Cultural Sur.

En este tramo final, ya en el barrio de Barracas desde la Avenida Caseros, la calle es ancha, aún tiene en su adoquinado las vías del tranvía, y baja la cuesta del área baja que antiguamente inundaba el Riachuelo con sus crecidas.