El C-133 fue diseñado para cumplir con los requerimientos del Logistic Carrier Support System SS402L de la USAF, para un nuevo transporte estratégico.
[2] Los Cargomaster entraron directamente en producción como C-133A; no se construyó ningún prototipo.
El C-133 fue entonces retirado y la mayoría de los aviones fueron desguazados tan pronto eran entregados en la Davis-Monthan Air Force Base, Tucson, Arizona, en sus vuelos finales en 1971.
Con el C-133B, las puertas traseras de carga fueron modificadas para abrir lateralmente (puertas de pétalo), haciendo que el hueco fuera lo suficientemente grande como para transportar misiles balísticos, como el Atlas,[4] Titan y Minuteman, de forma más barata, segura y rápida, que el transporte por carretera.
Después de que las cápsulas Apollo descendieran en el mar, eran transportadas por aire, en C-133, desde la Naval Station Norfolk, Virginia o la Base Hickam, Hawái, a la Base Ellington, Texas, o a California.
El C-133 tenía originalmente una vida útil de 10 000 horas, que había sido extendida a 19 000.
De los 50 aviones construidos, nueve se perdieron en accidentes y uno fue destruido por un fuego en tierra.