Desde 1911 fue autor de comedias y crítico dramático para la revista Il Mondo.
Durante la Primera Guerra Mundial Genina fue declarado exento de armas por una lesión permanente en el tendón causada durante la adolescencia, lo que le permitió proseguir regularmente su actividad cinematográfica.
Después de la quiebra de la Unione Cinematografica Italiana, se trasladó a Francia, donde en 1929 dirigió a Louise Brooks en el gran éxito Miss Europa, película rodada inicialmente muda y luego sonorizada, con guion de René Clair y Georg Wilhelm Pabst.
Durante los años veinte trabajó también para los estudios alemanes, empezando una relación artística y sentimental con la actriz Carmen Boni, a quien dirigió en numerosas películas, entre las que se encuentran La historia de una pequeña parisina, Scampolo y Cuando ellas quieren..., las tres filmadas en 1928.
En la posguerra intentó acercarse al neorrealismo con Cielo sobre el pantano (1949), obra biográfica sobre Maria Goretti.