Creado por primera vez en 1252 tras la partición del principado de Anhalt; la capital se situada en Zerbst.

Anhalt-Zerbst de nuevo pierde territorios en 1667 con la creación de Anhalt-Mühlingen y Anhalt-Dornburg, que se reincorporaron en 1714 y 1742 respectivamente.

El príncipe Federico Augusto murió en 1793 sin herederos varones, sucediéndole por vía femenina Sofía Augusta Federica (la emperatriz rusa Catalina II la Grande) desde 1793 hasta 1796, cuando el Principado de Anhalt-Zerbst dejó de existir, siendo su territorio dividido finalmente entre los principados de Anhalt-Dessau, Anhalt-Bernburg y Anhalt-Köthen.

En 1606 todas las partes del país (Anhalt) se adhirieron a la confesión reformada (calvinista), aunque en 1644 Anhalt-Zerbst volvió a la fe luterana.

La presencia de dos denominaciones protestantes claramente diferenciadas no tuvo consecuencias importantes.