Fue el hijo del emperador bizantino Manuel II Paleólogo y de la princesa serbia Helena Dragaš.
Cuando tenía sólo cinco años su padre lo convirtió en déspota y lo nombró representante imperial en Tesalónica, donde sucedió a su fallecido primo Juan VII Paleólogo.
Bajo el asedio Andrónico perdió las esperanzas de victoria contra los otomanos y comenzó las negociaciones diplomáticas, porque la ciudad fue anexada a la República de Venecia, ya que Andrónico sentía que los venecianos podrían proteger la segunda ciudad más grande del Imperio bizantino.
En ese momento Andrónico no pensó en el orgullo del Imperio bizantino, pero pensó que la gente de Tesalónica sería masacrada por los turcos cuando estos entraran en la ciudad, y pensó que lo mejor sería entregar la ciudad a los venecianos.
Anteriormente, sólo había tenido un hijo, llamado Juan, y su progenie terminó con su bisnieta llamada Sofía Paleóloga casada con Giorgio Trasci caballero de Koroni.