En 1224 la ciudad fue tomada por Teodoro Comneno Ducas de Epiro, cuya familia mantuvo el control de la misma hasta 1246.
En ese año Tesalónica fue anexada al Imperio de Nicea y volvió así a quedar bajo el dominio bizantino.
Sin embargo, la ciudad y sus alrededores se convirtieron en una jurisdicción especial confiada a los gobernantes de varios miembros de la casa imperial desde 1376 hasta su cesión a la república de Venecia en 1423.
Durante el período intermedio Tesalónica resistió con éxito los ataques de la Compañía Catalana en 1308 y de Esteban Uroš IV Dušan en 1334.
Incapaz de mantener Tesalónica contra los turcos, su gobernante, el déspota Andrónico Paleólogo, la cedió a la República de Venecia en 1423, pero los venecianos no pudieron evitar su caída ante los turcos en 1430.