Durante la minoría de Teodoro, su padre, el emperador Manuel II se quedó en Morea y supervisó la administración y la defensa, reconstruyendo la muralla de Hexamilion a través del istmo de Corinto.

Esa ayuda llegó en forma de refuerzos encabezados por su hermano Constantino, que se convirtió en gobernador de Morea junto con Teodoro II en 1428.

Por otro lado, el emperador Juan VIII declaró al joven hermano de Teodoro Constantino regente del imperio durante su viaje a Florencia en 1438, que enfatizó la selección de Constantino como su previsto heredero.

Los próximos años se vieron afectados por los conflictos con Constantino sobre la sucesión de Juan VIII ya que este no tenía hijos.

Por su matrimonio con Cleofa Malatesta, una aristócrata italiano, Teodoro Paleólogo tuvo una hija: