Después de una rebelión fallida en 1373, Andrónico IV fue encarcelado y parcialmente ciego, posiblemente el mismo castigo se llevó a cabo sobre Juan VII, que entonces solo tenía tres años.

Aunque depuesto en 1379 por su hermano Manuel II Paleólogo y su padre Juan V, Andrónico IV nunca renunció a sus pretensiones.

Aun poseyendo una poderosa red de aliados, Juan VII nunca renunció a su pretensión de ser el emperador legítimo, y la tensa relación entre él y su tío acercó al imperio a una guerra civil varias veces.

Aunque solo fueron honrados de manera limitada por Manuel, se hicieron varios acuerdos con respecto al estado y la línea de sucesión entre los dos para evitar conflictos, certificando que Juan VII seguía siendo coemperador y debía suceder a Manuel a su muerte.

Manuel II abandonó la ciudad en 1399 para viajar por Europa Occidental en busca de ayuda militar, y encomendó a Juan VII servir como regente en Constantinopla, supervisando su defensa.

Desde 1403 hasta su muerte en 1408, Juan VII gobernó en Tesalónica como "Emperador de Toda Tesalia", con su propia corte imperial separada.

[10]​ Juan V incluso había aceptado servir al sultán otomano Murad I como vasallo tributario.

[11]​ En este momento, a pesar de la adversidad geopolítica, los aristócratas bizantinos y otomanos estaban en estrecho contacto entre sí.

[9]​ Los dos príncipes fueron derrotados, capturados y encarcelados a los pocos meses, ya que sus padres unieron sus fuerzas para sofocar las revueltas.

[9]​[14]​[15]​ Además, Andrónico IV perdió su derecho de sucesión al trono, y su hermano menor, Manuel II Paleólogo, fue designado heredero por Juan V en su lugar.

[19]​ A pesar del acuerdo de 1381, que declaraba explícitamente que Juan VII era el sucesor legítimo y que Manuel II había mostrado algunas tendencias rebeldes,[nota 2]​ Manuel II siguió siendo el heredero predilecto de Juan V y representó el principal obstáculo de Juan VII en su camino al trono.

[20]​ Juan VII se había asegurado el apoyo del sultán otomano Bayezid I y los genoveses; poco antes del asedio (probablemente a fines de 1389) incluso había viajado a Génova en persona para reunir apoyo.

[32]​ Según el historiador John W. Barker, Juan VII intentó vender su derecho al trono bizantino a Carlos VI de Francia.

Su amplio apoyo y riqueza le dieron una fuente constante de recursos que podía usar en la disputa con su tío.

Esta facción se opuso al gobierno de Manuel II, creyendo que no le importaba la supervivencia del imperio y gobernaba como un tirano.

[34]​ Las tensiones entre Juan VII y Manuel II se intensificaron cuando Bayezid I comenzó a amenazar con conquistar Constantinopla.

Manuel II también reconoció formalmente a Juan VII como el primer coemperador, superando en rango al propio hijo de Manuel II, Juan VIII Paleólogo, quien luego se convirtió en el segundo coemperador.

[38]​ Mateo I tenía muchos enemigos en Constantinopla, por razones no del todo claras, y la facción anti-Mateo logró persuadir a Juan VII para que lo depusiera.

[34]​ Una vez que Manuel II abandonó la ciudad, Bayezid I intentó negociar directamente con Juan VII.

[44]​ En 1402, se registra a Juan VII como presente en una expedición militar otomana en el Peloponeso.

[24]​ Aunque algunos comentarios contemporáneos parecen sugerir que todos esperaban que Juan VII se negara a ceder el poder, Juan VII parece haberse contentado con dejar sus responsabilidades después de gobernar la capital bizantina durante tres años y medio.

[48]​ Después del regreso de Manuel II en 1403, las relaciones entre él y Juan VII volvieron a ser tensas.

[38]​ El viajero castellano contemporáneo Ruy González de Clavijo escribió que Juan VII y Bayezid I habían acordado que si Bayezid I derrotaba a los timúridas, Juan VII entregaría la ciudad.

[49]​ Es dudoso que se llegara a un acuerdo de este tipo, especialmente desde que Juan VII demostró ser leal durante su mandato como regente y concluyó un tratado muy favorable con el príncipe otomano Süleyman Çelebi.

[50]​ Juan VII fue enviado a la isla de Lemnos, aparentemente en desgracia, pero huyó con su suegro Francesco II en la cercana Lesbos.

[38]​ Aunque finalmente optaron por no atacar la ciudad, las drásticas acciones de Juan VII exigieron un nuevo acuerdo político entre las dinastías.

El acuerdo de 1403 resultante entre Juan VII y Manuel II fue similar al que habían hecho en 1399.

[55]​ Juan fue investido como déspota de Tesalónica y se le permitió conservar el título imperial completo.

[24]​ Este píxide, que hoy se conserva en Dumbarton Oaks, representa tanto a la familia imperial de Juan VII (incluida su esposa Irene y su hijo Andrónico V) como a la familia imperial de Manuel II (incluida su esposa Helena Dragaš y su hijo, Juan VIII).

[63]​ Durante su reinado en Tesalónica, los tesalonicenses continuaron viendo a Juan VII como un gobernante capaz.