Aparentemente perteneció a una familia de modestos profesionales urbanos, lo cual le permitió recibir una buena crianza, sabiendo leer y escribir.

Se hizo vecino y encomendero del Cuzco, donde comenzó a destacar durante la rebelión indígena de 1536.

Al estallar la rebelión de los encomenderos en 1544, Mesa se quedó en el Cuzco cuando Gonzalo Pizarro avanzó sobre Lima, e inmediatamente dirigió un infructuoso levantamiento antipizarrista junto a Diego Maldonado.

Sin embargo, tras el triunfo realista se le confirmaron las encomiendas de Caycay, Choro, Obay y Pitic Yanahuara.

Siempre demostró gran habilidad e interés en el manejo de sus negocios, ya en la década del 40 tenía grandes posesiones en solares urbanos, tierras y esclavos negros.