Al morir sin nombrar claramente un heredero, lo sucedieron su medio hermano Filipo III Arrideo (323-317 a. C.), que era una persona con discapacidad intelectual,[6]​ y su hijo póstumo Alejandro IV (323-309 a. C.).

Tras domar a Bucéfalo, su caballo, su padre le dijo: «Búscate otro reino, hijo, pues Macedonia no es lo suficientemente grande para ti».

[15]​ Recibía personalmente a los enviados persas, deseosos de que Macedonia pagase los altos tributos exigidos por Darío.

En un discurso, puesto en boca de Alejandro por el filósofo e historiador griego Flavio Arriano, se describía la transformación del pueblo macedonio en los siguientes términos:

Los griegos debían votar en asamblea si se confirmaba o no a Alejandro en el cargo de comandante en jefe del ejército.

[9]​ En la segunda, fue a pedir el oráculo, pero en la residencia la pitia (sacerdotisa), que forcejeando le dijo «hijo mío, eres invencible».

Una vez allí, Atenas reconoció su supremacía[20]​[21]​ por el gesto, nombrándolo de esta manera hegemón, título que ya había ostentado su padre y que lo situaba como gobernante de toda Grecia,[22]​ consolidando así la hegemonía macedónica, tras lo cual Alejandro se dispuso a cumplir su siguiente proyecto: conquistar el Imperio aqueménida.

Mas Diógenes no prestó la menor atención a Alejandro, sino que continuó con toda calma en el barrio de Cranio.

Tras saludarse, Alejandro preguntó a Diógenes si necesitaba algo: «Una cosa bien pequeña -contestó-, apártate un poco, que me estás quitando el sol».

Con una inmensa flota bajo su mando, su objetivo fue recuperar las tierras que los persas le obsequiaron, atacando las líneas de suministros a Alejandro a través del Helesponto e islas del Egeo, y recibiendo una gran cantidad de barcos desde Chipre, Fenicia y Egipto.

[31]​ Coeno regresó de Grecia a encontrarse con Alejandro en Gordión, ya con refuerzos: los soldados macedonios recién casados y nuevos reclutas.

El rey persa Darío, con un ejército más numeroso, decidió hacerle frente en Gaugamela a orillas del Tigris.

Desde Susa pasó a Persépolis, capital ceremonial del Imperio aqueménida, donde quemó el palacio de la ciudad durante una fiesta, aunque otras fuentes señalan que esto no fue así.

Los sátrapas persas en su mayoría conservaron sus puestos, aunque supervisados por un oficial macedonio que controlaba las fuerzas armadas.

[42]​ Tiempo después hubo una nueva conjura contra Alejandro, ideada por sus pajes, la cual tampoco logró su objetivo.

Según el relato, uno de los guardias la había ocultado y Clito fue sacado del lugar por varios amigos.

Arrepentido del crimen, pasó tres días encerrado en su tienda y algunos relatos afirman que trató de suicidarse.

[8]​ Las Amazonas fue un pueblo de mujeres guerreras, cuya deidad principal era Diana, y su mito fundacional el dios olímpico Ares.

Permanecieron encerrados trece días.Después de todas estas exóticas experiencias, siguió la ruta trazada para perseguir a Bessos, internándose en zonas que oscilaban entre desiertos y montañas.

Pero el factor decisivo fue fortificar todos los oasis, dejando a Espitamenes sin recursos para sus soldados y caballería.

Sus soldados, creyendo que el rey estaba muerto, tomaron la ciudadela y no perdonaron la vida a ningún hombre, mujer o niño.

En su regreso a Babilonia, Alejandro sufre una importante pérdida: su oficial Coeno muere (326 a. C.), producto de una enfermedad que había contraído.

Las sustancias mortales que podrían haber matado a Alejandro en una o más dosis incluyen el eléboro y la estricnina.

Añadió que pudo ser embalsamado vivo porque sus médicos lo habrían creído muerto sin tomarle el pulso al paciente.

Algunos autores clásicos, como Diodoro, relatan que Alejandro dio detalladas instrucciones por escrito a Crátero poco antes de su muerte.

Pusieron este ataúd junto con su armadura en un carruaje dorado que tenía un techo abovedado soportado por peristilos jónicos.

Se dice que el emperador romano Calígula saqueó la tumba, robando la coraza de Alejandro para ponérsela.

Para agudizar su apetito por las mujeres, el rey Filipo (que ya había reprochado a su hijo por cantar con voz demasiado aguda cuando Alejandro era aun pequeño) junto a su madre Olimpia, trajo a una costosa cortesana llamada Calixina, esta narración se sitúa en la época adolescente de Alejandro, etapa en la que el macedonio estaba deslumbrado por las enseñanzas de Aristóteles, cuando sus padres tenían buena relación.

Su idea pudo ser, más bien, que en su reino tanto griegos/macedonios como persas ocupasen en pie de igualdad las posiciones dominantes.

[92]​ Los Macriani, una familia romana que ascendió al trono imperial en el siglo III d. C., llevaban siempre consigo la imagen de Alejandro, ya fuera estampada en brazaletes y anillos o cosida en sus ropas.