Enzima de la cadena respiratoria codificada por el genoma mitocondrial
Ubicación del gen MT-CO1 en el genoma mitocondrial humano. MT-CO1 es uno de los tres genes mitocondriales de la subunidad de la citocromo c oxidasa (recuadros naranjas).
En los seres humanos, el gen MT-CO1 se encuentra entre los pares de nucleótidos 5904 a 7444 en la sección pesada (H) rica en guanina del ADNmt . El producto del gen es una proteína de 57 kDa compuesta por 513 aminoácidos . [11] [12]
Las oxidasas de cobre-hemo que bombean protones representan las enzimas terminales de transferencia de energía de las cadenas respiratorias en procariotas y eucariotas . El centro binuclear CuB-hemo a3 (o hemo o), asociado con la subunidad I más grande de las oxidasas de citocromo c y ubiquinol ( EC 1.10.3.10), está directamente involucrado en el acoplamiento entre la reducción de dioxígeno y el bombeo de protones. [13] [14] Algunas oxidasas terminales generan un gradiente de protones transmembrana a través de la membrana plasmática (procariotas) o la membrana interna mitocondrial (eucariotas).
El complejo enzimático consta de 3-4 subunidades (procariotas) hasta 13 polipéptidos (mamíferos) de los cuales solo la subunidad catalítica (equivalente a la subunidad I de los mamíferos (COI)) se encuentra en todas las oxidasas respiratorias de cobre-hemo. La presencia de un centro bimetálico (formado por un hemo de alto espín y cobre B) así como un hemo de bajo espín, ambos ligados a seis residuos de histidina conservados cerca del lado externo de cuatro tramos transmembrana dentro de COI es común a todos los miembros de la familia. [15] [16] [17] A diferencia de los eucariotas, la cadena respiratoria de los procariotas está ramificada en múltiples oxidasas terminales. Los complejos enzimáticos varían en la composición de hemo y cobre, tipo de sustrato y afinidad por el sustrato. Las diferentes oxidasas respiratorias permiten a las células personalizar sus sistemas respiratorios de acuerdo con una variedad de condiciones ambientales de crecimiento. [13]
Se ha demostrado que la quinol oxidasa eubacteriana se deriva de la citocromo c oxidasa en bacterias Gram-positivas y que la quinol oxidasa arqueobacteriana tiene un origen independiente. Una cantidad considerable de evidencia sugiere que Pseudomonadota (también conocida como proteobacteria o bacteria púrpura) adquirió la quinol oxidasa a través de una transferencia lateral de genes de bacterias Gram-positivas . [13]
Existe una reductasa de óxido nítrico relacionada ( EC 1.7.99.7) en especies desnitrificantes de arqueas y eubacterias y es un heterodímero de los citocromos b y c. El metosulfato de fenazina puede actuar como aceptor. Se ha sugerido que las subunidades catalíticas de la oxidasa del citocromo c evolucionaron a partir de antiguas reductasas de óxido nítrico que podían reducir tanto el nitrógeno como el oxígeno. [18] [19]
El MT-CO1 puede estar involucrado en el desarrollo de la anemia sideroblástica idiopática adquirida. Las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden causar disfunción de la cadena respiratoria, impidiendo la reducción del hierro férrico a hierro ferroso , que es necesario para el paso final en la biosíntesis mitocondrial del hemo . El resultado es una acumulación férrica en las mitocondrias y una producción insuficiente del hemo. [21] [22] [9] [10]
La RM-MT es una enfermedad que se caracteriza por ataques recurrentes de rabdomiólisis (necrosis o desintegración del músculo esquelético) asociados con dolor y debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, baja capacidad muscular para la fosforilación oxidativa y seguidos de excreción de mioglobina en la orina. Se ha asociado con miopatía mitocondrial. Una mutación G5920A y una mutación heteroplasmática sin sentido G6708A se han asociado con deficiencia de COX y RM-MT. [27] [28] [9] [10]
Sordera neurosensorial mitocondrial (DFNM)
La DFNM es una forma de sordera no sindrómica de herencia materna . Los individuos afectados manifiestan una pérdida auditiva neurosensorial progresiva, poslingual, que afecta a las frecuencias altas. La mutación, A1555G, se ha asociado con esta enfermedad. [29] [9] [10]
Subfamilias
Subunidad I de la citocromo c oxidasa tipo cbb3 InterPro : IPR004677
Citocromo o ubiquinol oxidasa, subunidad I InterPro : IPR014207
Citocromo aa3 quinol oxidasa, subunidad I InterPro : IPR014233
Subunidad I de la citocromo c oxidasa, tipo bacteriano InterPro : IPR014241
Uso en códigos de barras de ADN
El gen MT-CO1 se utiliza a menudo como código de barras de ADN para identificar especies animales. La secuencia del gen MT-CO1 es adecuada para esta función porque su tasa de mutación es generalmente lo suficientemente rápida como para distinguir especies estrechamente relacionadas y también porque su secuencia se conserva entre congéneres. Contrariamente a la principal objeción planteada por los escépticos de que las diferencias de secuencia del MT-CO1 son demasiado pequeñas para ser detectadas entre especies estrechamente relacionadas, normalmente se detecta más del 2% de divergencia de secuencia entre especies animales estrechamente relacionadas, [30] lo que sugiere que el código de barras es eficaz para la mayoría de los animales. Sin embargo, en la mayoría de las plantas con semillas , si no en todas, la tasa de evolución del MT-CO1 es muy lenta. También se ha sugerido que el MT-CO1 puede ser un gen mejor para el código de barras de ADN de hongos del suelo que el ITS (el gen más comúnmente utilizado para el código de barras micológico). [31]
MT-COI (= CCOI) en criptas colónicas
Criptas colónicas ( glándulas intestinales ) en cuatro secciones de tejido. Las células se tiñeron mediante inmunohistoquímica para mostrar un color marrón anaranjado si las células producen la subunidad I de la proteína mitocondrial citocromo c oxidasa (CCOI, sinónimo de MT-COI), y los núcleos de las células (ubicados en los bordes externos de las células que recubren las paredes de las criptas) se tiñen de azul grisáceo con hematoxilina . Los paneles A y B se cortaron a lo largo de los ejes largos de las criptas y los paneles C y D se cortaron en paralelo a los ejes largos de las criptas. En el panel A, la barra muestra 100 μm y permite una estimación de la frecuencia de criptas en el epitelio colónico. El panel B incluye tres criptas en sección transversal, cada una con un segmento deficiente para la expresión de MT-COI y al menos una cripta, en el lado derecho, en proceso de fisión en dos criptas. El panel C muestra, en el lado izquierdo, una cripta que se está fisionando en dos criptas. El panel D muestra pequeños grupos típicos de dos y tres criptas deficientes en MT-COI (la barra muestra 50 μm). Las imágenes se realizaron a partir de fotomicrografías originales, pero los paneles A, B y D también se incluyeron en un artículo [32] y las ilustraciones se publicaron con licencia Creative Commons Attribution-Noncommercial License que permite su reutilización.
La proteína MT-COI, también conocida como CCOI, suele expresarse en niveles elevados en el citoplasma de las criptas colónicas del intestino grueso (colon) humano. Sin embargo, la MT-COI se pierde con frecuencia en las criptas colónicas con la edad en los seres humanos y también suele estar ausente en los defectos de campo que dan lugar a cánceres de colon, así como en partes de cánceres de colon. [32]
La superficie epitelial interna del colon está marcada por invaginaciones, las criptas colónicas. Las criptas del colon tienen forma de tubos de ensayo microscópicos de paredes gruesas con un orificio central a lo largo del tubo (el lumen de la cripta ). En la imagen de esta sección se muestran cuatro secciones de tejido, dos cortadas transversalmente a los ejes longitudinales de las criptas y dos cortadas paralelamente a los ejes longitudinales.
La mayoría de las criptas colónicas humanas en las imágenes tienen una alta expresión del MT-COI teñido de color marrón anaranjado. Sin embargo, en algunas de las criptas colónicas todas las células carecen de MT-COI y aparecen mayoritariamente blancas, siendo su color principal la tinción azul grisácea de los núcleos en las paredes externas de las criptas. Greaves et al. [33] demostraron que las deficiencias de MT-COI en las criptas colónicas se deben a mutaciones en el gen MT-COI. Como se ve en el panel B, una parte de las células madre de tres criptas parecen tener una mutación en MT-COI, de modo que entre el 40% y el 50% de las células que surgen de esas células madre forman un segmento blanco en el área de corte transversal.
En los seres humanos, el porcentaje de criptas colónicas deficientes en MT-COI es inferior al 1 % antes de los 40 años, pero luego aumenta linealmente con la edad. [32] En promedio, el porcentaje de criptas colónicas deficientes en MT-COI alcanza el 18 % en mujeres y el 23 % en hombres a los 80-84 años de edad. [32] Los tumores colónicos a menudo surgen en un campo de criptas que contienen un gran grupo (hasta 410) de criptas deficientes en MT-COI. En los cánceres de colon, hasta el 80 % de las células tumorales pueden ser deficientes en MT-COI. [32]
Como se ve en los paneles C y D, las criptas tienen entre 75 y 110 células de largo. La circunferencia promedio de la cripta es de 23 células. [34] Según estas mediciones, las criptas tienen entre 1725 y 2530 células. Otro informe dio un rango de 1500 a 4900 células por cripta colónica. [35]
La aparición frecuente de criptas con pérdida casi completa de MT-COI en sus 1700 a 5000 células sugiere un proceso de selección natural. Sin embargo, también se ha demostrado que una deficiencia en toda una cripta particular debido a una mutación inicial del ADN mitocondrial puede ocurrir ocasionalmente a través de un proceso estocástico. [36] [37] Sin embargo, la aparición frecuente de deficiencia de MT-COI en muchas criptas dentro de un epitelio de colon indica que la ausencia de MT-COI probablemente proporciona una ventaja selectiva.
El MT-COI está codificado por el cromosoma mitocondrial . Existen múltiples copias del cromosoma en la mayoría de las mitocondrias, generalmente entre 2 y 6 por mitocondria. [38] [39] [40] Si se produce una mutación en el MT-COI en un cromosoma de una mitocondria, puede haber una segregación aleatoria de los cromosomas durante la fisión mitocondrial para generar nuevas mitocondrias. Esto puede dar lugar a una mitocondria con cromosomas mutados principalmente o exclusivamente por el MT-COI.
Una mitocondria con cromosomas mutados en gran parte por MT-COI necesitaría tener un sesgo de selección positivo para convertirse con frecuencia en el principal tipo de mitocondria en una célula (una célula con homoplasmia deficiente en MT-COI ). Hay alrededor de 100 a 700 mitocondrias por célula, dependiendo del tipo de célula. [39] [40] Además, hay una renovación bastante rápida de las mitocondrias, de modo que una mitocondria con cromosomas mutados por MT-COI y un sesgo de selección positivo podría convertirse en poco tiempo en el principal tipo de mitocondria en una célula. La vida media promedio de las mitocondrias en ratas, dependiendo del tipo de célula, es de entre 9 y 24 días, [41] y en ratones es de aproximadamente 2 días. [42] En humanos es probable que la vida media de las mitocondrias también sea una cuestión de días a semanas.
Una célula madre en la base de una cripta colónica que presentaba una gran deficiencia de MT-COI puede competir con las otras 4 o 5 células madre para apoderarse del nicho de células madre. Si esto ocurre, la cripta colónica presentaría una deficiencia de MT-COI en todas sus 1700 a 5000 células, como se indica en algunas criptas de los paneles A, B y D de la imagen.
Las criptas del colon pueden reproducirse por fisión, como se ve en el panel C, donde una cripta se está fisionando para formar dos criptas, y en el panel B, donde al menos una cripta parece estar fisionándose. La mayoría de las criptas deficientes en MT-COI se encuentran en grupos de criptas (clones de criptas) con dos o más criptas deficientes en MT-COI adyacentes entre sí (ver panel D). [32] Esto ilustra que a menudo surgen clones de criptas deficientes y, por lo tanto, es probable que exista un sesgo selectivo positivo que les ha permitido propagarse en el epitelio colónico humano.
No está claro por qué una deficiencia de MT-COI debería tener un sesgo selectivo positivo. Una sugerencia [32] es que la deficiencia de MT-COI en una mitocondria conduce a una menor producción de oxígeno reactivo (y menos daño oxidativo) y esto proporciona una ventaja selectiva en la competencia con otras mitocondrias dentro de la misma célula para generar homoplasmia para la deficiencia de MT-COI. Otra sugerencia fue que las células con una deficiencia en citocromo c oxidasa son resistentes a la apoptosis y, por lo tanto, tienen más probabilidades de sobrevivir. La vinculación de MT-COI con la apoptosis surge porque la citocromo c oxidasa activa oxida el citocromo c, que luego activa la pro-caspasa 9, lo que conduce a la apoptosis. [43] Estos dos factores pueden contribuir a la aparición frecuente de criptas colónicas deficientes en MT-COI con la edad o durante la carcinogénesis en el colon humano.
Interacciones
Dentro del complejo MITRAC (intermediario de ensamblaje de regulación de la traducción mitocondrial de la citocromo c oxidasa) , la proteína codificada interactúa con COA3 y SMIM20 /MITRAC7. Esta interacción con SMIM20 estabiliza el MT-CO1 recién sintetizado y evita su recambio prematuro . [44] Además, interactúa con TMEM177 de una manera dependiente de COX20 . [45] [9] [10]
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