La vancomicina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1958. [12] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] [14] La Organización Mundial de la Salud clasifica la vancomicina como de importancia crítica para la medicina humana. [15] Está disponible como medicamento genérico. [9] La vancomicina es producida por la bacteria del suelo Amycolatopsis orientalis . [7]
Usos médicos
La vancomicina está indicada para el tratamiento de infecciones graves y potencialmente mortales causadas por bacterias Gram positivas ( aeróbicas y/o anaeróbicas ) [16] que no responden a otros antibióticos. [17] [18] [19]
La creciente aparición de enterococos resistentes a la vancomicina ha dado lugar al desarrollo de directrices para su uso por parte del Comité Asesor de Prácticas de Control de Infecciones Hospitalarias de los Centros para el Control de Enfermedades . Estas pautas restringen el uso de vancomicina a estas indicaciones: [20] [21]
tratamiento de infecciones graves causadas por organismos susceptibles resistentes a las penicilinas ( S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) y S. epidermidis multirresistente (MRSE)) o en personas con alergia grave a las penicilinas,
tratamiento de la colitis pseudomembranosa causada por C. difficile ; en particular, en casos de recaída o cuando la infección no responde al tratamiento con metronidazol (para esta indicación, la vancomicina se administra por vía oral, en lugar de por su vía intravenosa típica),
tratamiento de infecciones causadas por microorganismos grampositivos en pacientes con alergias graves a los antimicrobianos betalactámicos, [21]
profilaxis antibacteriana para la endocarditis después de ciertos procedimientos en personas hipersensibles a la penicilina con alto riesgo, [21]
profilaxis quirúrgica para procedimientos importantes que implican la implantación de prótesis en instituciones con una alta tasa de MRSA o MRSE, [21]
temprano en el tratamiento como antibiótico empírico para una posible infección por MRSA mientras se espera la identificación del cultivo del organismo infectante,
detener la progresión de la colangitis esclerosante primaria y prevenir los síntomas; La vancomicina no cura al paciente y el éxito es limitado.
tratamiento de endoftalmitis mediante inyección intravítrea para cobertura de bacterias grampositivas; [22] se ha utilizado para prevenir la afección, sin embargo, no se recomienda debido al riesgo de efectos secundarios. [23]
Espectro de susceptibilidad
La vancomicina se considera un medicamento de último recurso para el tratamiento de la sepsis y las infecciones del tracto respiratorio inferior , la piel y los huesos causadas por bacterias grampositivas. Los datos de susceptibilidad a la concentración inhibidora mínima para algunas bacterias de importancia médica son: [24]
S. aureus : 0,25 μg/ml a 4,0 μg/ml
S. aureus (resistente a meticilina o MRSA): 1 μg/mL a 138 μg/mL
S. epidermidis : ≤0,12 μg/ml a 6,25 μg/ml
Efectos secundarios
Administracion oral
Los efectos secundarios comunes asociados con la administración oral de vancomicina (utilizada para tratar infecciones intestinales) [25] incluyen:
efectos adversos gastrointestinales (como dolor abdominal y náuseas); [25]
disgeusia (sentido del gusto distorsionado), en caso de administración de solución oral de vancomicina, pero no en caso de cápsulas de vancomicina. [25]
Administracion intravenosa
Se pueden controlar los niveles séricos de vancomicina en un esfuerzo por reducir los efectos secundarios. [26] Aún así, se ha cuestionado el valor de dicho seguimiento. [27] Generalmente se monitorean los niveles máximos y mínimos y, para fines de investigación, a veces también se utiliza el área bajo la curva de concentración. [28] La toxicidad se controla mejor observando los valores mínimos. [28]
Los inmunoensayos se utilizan comúnmente para medir los niveles de vancomicina. [26]
Las reacciones adversas comunes (≥1% de los pacientes) asociadas con la vancomicina intravenosa (IV) incluyen:
dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección; [29]
síndrome de enrojecimiento por vancomicina (VFS), anteriormente conocido como síndrome del hombre rojo (o "síndrome del hombre rojo"); [25]
tromboflebitis, que es común cuando se administra a través de catéteres periféricos pero no cuando se utilizan catéteres venosos centrales, aunque los catéteres venosos centrales son un factor de predisposición a la trombosis venosa profunda de las extremidades superiores. [30]
Los daños a los riñones ( nefrotoxicidad ) y al oído ( ototoxicidad ) fueron efectos secundarios de las primeras versiones impuras de vancomicina, y fueron destacados en los ensayos clínicos realizados a mediados de los años cincuenta. [31] [32] Ensayos posteriores que utilizaron formas más puras de vancomicina encontraron que la nefrotoxicidad es un efecto adverso poco frecuente (0,1% a 1% de los pacientes), pero esto se acentúa en presencia de aminoglucósidos . [33]
Históricamente, la vancomicina se ha considerado un fármaco nefrotóxico y ototóxico, según numerosos informes de casos en la literatura médica tras la aprobación inicial de la FDA en 1958. Sin embargo, a medida que el uso de vancomicina aumentó con la propagación del MRSA a partir de la década de 1970, los riesgos de toxicidad aumentaron. fueron reevaluados. Con la eliminación de las impurezas presentes en formulaciones anteriores del fármaco [31] y con la introducción de la monitorización terapéutica del fármaco , se ha reducido el riesgo de toxicidad grave.
Nefrotoxicidad
El alcance de la nefrotoxicidad de la vancomicina sigue siendo controvertido. [36] En la década de 1980, se disponía de vancomicina con una pureza > 90%, y la toxicidad renal definida por un aumento de la creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl se produjo en sólo alrededor del 5% de los pacientes. [36] Sin embargo, las pautas de dosificación desde la década de 1980 hasta 2008 recomendaban concentraciones mínimas de vancomicina entre 5 y 15 μg/ml. [37] La preocupación por los fracasos del tratamiento motivó recomendaciones para dosis más altas (mínimos de 15 a 20 μg/ml) para infecciones graves, y aumentaron las tasas de lesión renal aguda (IRA) atribuible a la vancomicina. [38]
Es importante destacar que el riesgo de IRA aumenta con la administración conjunta de otras nefrotoxinas conocidas, en particular, aminoglucósidos. Además, el tipo de infecciones tratadas con vancomicina también pueden causar IRA y la sepsis es la causa más común de IRA en pacientes críticamente enfermos. Finalmente, los estudios en humanos son principalmente estudios de asociación donde la causa de la IRA suele ser multifactorial. [ cita necesaria ]
Los estudios en animales han demostrado que dosis más altas y una mayor duración de la exposición a la vancomicina se correlacionan con un aumento del daño histopatológico y elevaciones de los biomarcadores urinarios de IRA.37-38 [39] El daño es más prevalente en el túbulo proximal, lo que se ve respaldado además por biomarcadores urinarios, como como la molécula de lesión renal 1 (KIM-1), clusterina y osteopontina (OPN), [40]
y en humanos, la proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP7) como parte de la prueba de nefrocontrol. [41]
Los mecanismos que subyacen a la patogénesis de la nefrotoxicidad por vancomicina son multifactoriales, pero incluyen nefritis intersticial, lesión tubular por estrés oxidativo y formación de cilindros. [38]
En niños, la administración concomitante de vancomicina y piperacilina/tazobactam se ha asociado con una incidencia elevada de IRA, en comparación con otros regímenes antibióticos. [42]
Ototoxicidad
Los intentos de establecer tasas de ototoxicidad inducida por vancomicina son aún más difíciles debido a la escasez de evidencia de calidad. El consenso actual es que los casos de ototoxicidad por vancomicina claramente relacionados son raros. [43] [44] La asociación entre los niveles séricos de vancomicina y la ototoxicidad también es incierta. Si bien se han notificado casos de ototoxicidad en pacientes cuyo nivel sérico de vancomicina superó los 80 µg/ml, [45] también se han notificado casos en pacientes con niveles terapéuticos. Por lo tanto, tampoco se ha demostrado si la monitorización terapéutica de la vancomicina con el fin de mantener niveles "terapéuticos" evitará la ototoxicidad. [45] Aun así, se puede utilizar la monitorización terapéutica del fármaco durante el tratamiento con vancomicina para minimizar el riesgo de ototoxicidad asociada con la exposición excesiva al fármaco. [26]
Interacciones con otras nefrotoxinas
Otra área de controversia e incertidumbre se refiere a la cuestión de si la vancomicina aumenta la toxicidad de otras nefrotoxinas y, de ser así, en qué medida. Los estudios clínicos han arrojado resultados variables, pero los modelos animales indican que probablemente se produzca algún aumento del efecto nefrotóxico cuando se añade vancomicina a nefrotoxinas como los aminoglucósidos. Sin embargo, no se ha establecido una relación dosis o nivel sérico-efecto. [ cita necesaria ]
Reacción de enrojecimiento por vancomicina (también conocida como "síndrome del hombre rojo")
Se recomienda administrar vancomicina en una solución diluida lentamente, durante al menos 60 minutos (velocidad máxima de 10 mg/min para dosis >500 mg) [20] debido a la alta incidencia de dolor y tromboflebitis y para evitar una reacción a la infusión conocida. como reacción de enrojecimiento por vancomicina. Este fenómeno se ha denominado clínicamente a menudo "síndrome del hombre rojo". La reacción suele aparecer entre 4 y 10 minutos después del inicio o poco después de completar una infusión y se caracteriza por enrojecimiento y/o erupción eritematosa que afecta la cara, el cuello y la parte superior del torso, atribuida a la liberación de histamina del mástil. células. Esta reacción es causada por la interacción de la vancomicina con MRGPRX2 , un GPCR que media la desgranulación de los mastocitos independiente de IgE. [46] Con menor frecuencia, también pueden ocurrir hipotensión y angioedema . Los síntomas pueden tratarse o prevenirse con antihistamínicos , incluida la difenhidramina , y es menos probable que ocurran con una infusión lenta. [47] [48]
Consideraciones de dosificación
La dosis intravenosa recomendada en adultos es de 500 mg iv cada 6 horas o 1000 mg cada 12 horas, con modificaciones para lograr un rango terapéutico según sea necesario. La dosis oral recomendada en el tratamiento de la enterocolitis pseudomembranosa inducida por antibióticos es de 125 a 500 mg cada 6 horas durante 7 a 10 días. [49]
La vancomicina debe administrarse por vía intravenosa (IV) para la terapia sistémica, ya que se absorbe mal en el intestino. Es una molécula hidrófila grande que se divide mal a través de la mucosa gastrointestinal . Debido a su corta vida media, a menudo se inyecta dos veces al día. [50]
Oral
La única indicación aprobada para el tratamiento con vancomicina oral es el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, donde debe administrarse por vía oral para llegar al sitio de la infección en el colon. Después de la administración oral, la concentración fecal de vancomicina es de alrededor de 500 µg/ml [51] (las cepas sensibles de Clostridium difficile tienen una concentración inhibidora media de ≤2 µg/ml [52] )
Inhalado (fuera de etiqueta)
La vancomicina inhalada también se puede utilizar de forma no autorizada , [53] mediante nebulizador , para el tratamiento de diversas infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. [54] [55] [56] [57] [58]
La monitorización de los niveles plasmáticos de vancomicina es necesaria debido a la distribución biexponencial del fármaco, su hidrofilicidad intermedia y su potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad, especialmente en poblaciones con función renal deficiente y/o mayor propensión a infecciones bacterianas. Se considera que la actividad de la vancomicina depende del tiempo; es decir, la actividad antimicrobiana depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración inhibidora mínima del organismo diana. Por tanto, no se ha demostrado que los niveles séricos máximos se correlacionen con la eficacia o la toxicidad; de hecho, el control de la concentración es innecesario en la mayoría de los casos. Las circunstancias en las que se justifica la monitorización terapéutica del fármaco incluyen: pacientes que reciben terapia concomitante con aminoglucósidos, pacientes con parámetros farmacocinéticos (potencialmente) alterados , pacientes en hemodiálisis , pacientes a los que se les administran dosis altas o tratamiento prolongado y pacientes con función renal alterada. En tales casos, se miden las concentraciones mínimas. [20] [27] [59] [60]
La monitorización terapéutica de los fármacos también se utiliza para optimizar la dosis de vancomicina en el tratamiento de niños. [61]
Los rangos objetivo para las concentraciones séricas de vancomicina han cambiado a lo largo de los años. Los primeros autores sugirieron niveles máximos de 30 a 40 mg/L y niveles mínimos de 5 a 10 mg/L, [62]
pero las recomendaciones actuales son que no es necesario medir los niveles máximos y que los niveles mínimos de 10 a 15 mg/L o 15 Puede ser apropiado administrar dosis de hasta 20 mg/l, dependiendo de la naturaleza de la infección y de las necesidades específicas del paciente. [63] [64] El uso de concentraciones medidas de vancomicina para calcular las dosis optimiza la terapia en pacientes con aclaramiento renal aumentado . [sesenta y cinco]
La vancomicina exhibe atropisomerismo : tiene múltiples rotámeros químicamente distintos debido a la restricción rotacional de algunos de los enlaces. La forma presente en el fármaco es el confórmero termodinámicamente más estable . [ cita necesaria ]
Figura 1: Módulos y dominios del ensamblaje de vancomicina
La biosíntesis de vancomicina se produce principalmente a través de tres síntesis de proteínas no ribosómicas (NRPS): VpsA, VpsB y VpsC. [66] Las enzimas determinan la secuencia de aminoácidos durante su ensamblaje a través de sus 7 módulos. Antes de ensamblar la vancomicina mediante NRPS, primero se sintetizan los aminoácidos no proteinógenos . La L -tirosina se modifica para convertirse en los residuos de β-hidroxitirosina (β-HT) y 4-hidroxifenilglicina (4-Hpg). El anillo de 3,5 dihidroxifenilglicina (3,5-DPG) se deriva del acetato. [67]
Figura 2: Heptapéptido lineal, que consta de anillos aromáticos modificados.
La síntesis de péptidos no ribosómicos se produce a través de distintos módulos que pueden cargar y extender la proteína en un aminoácido por módulo a través de la formación de enlaces amida en los sitios de contacto de los dominios activadores. [68] Cada módulo normalmente consta de un dominio de adenilación (A), un dominio de proteína portadora de peptidilo (PCP) y un dominio de condensación (C). En el dominio A, el aminoácido específico se activa convirtiéndolo en un complejo enzimático de adenilato de aminoacilo unido a un cofactor de 4'fosfopanteteína mediante tioesterificación [69] [70]. Luego, el complejo se transfiere al dominio PCP con la expulsión de AMP. El dominio PCP utiliza el grupo protésico 4'-fosfopanteteína adjunto para cargar la cadena peptídica en crecimiento y sus precursores. [71] La organización de los módulos necesarios para biosintetizar vancomicina se muestra en la Figura 1. En la biosíntesis de vancomicina, están presentes dominios de modificación adicionales, como el dominio de epimerización (E), que isomeriza el aminoácido de una estereoquímica a otra. y se utiliza un dominio de tioesterasa (TE) como catalizador para la ciclación y liberación de la molécula mediante una escisión de tioesterasa . [ cita necesaria ]
Figura 3: Modificaciones necesarias para que la vancomicina se vuelva biológicamente activa
Un conjunto de enzimas NRPS (péptido sintasa VpsA, VpsB y VpsC) son responsables de ensamblar el heptapéptido. (Figura 2). [68] Códigos VpsA para los módulos 1, 2 y 3. Códigos VpsB para los módulos 4, 5 y 6, y códigos VpsC para el módulo 7. La aglicona de vancomicina contiene 4 D-aminoácidos, aunque los NRPS solo contienen 3 dominios de epimerización. . Se desconoce el origen de D-Leu en el residuo 1. Las tres síntesis de péptidos se encuentran al inicio de la región del genoma bacteriano vinculada con la biosíntesis de antibióticos y abarcan 27 kb. [68]
La β-hidroxitirosina (β-HT) se sintetiza antes de su incorporación al esqueleto del heptapéptido. La L-tirosina se activa y se carga en NRPS VpsD, se hidroxila mediante OxyD y se libera mediante la tioesterasa Vhp. [72] El momento de la cloración por la halogenasa VhaA durante la biosíntesis actualmente no está determinado, pero se propone que ocurra antes del ensamblaje completo del heptapéptido. [73]
Después de sintetizar la molécula de heptapéptido lineal, la vancomicina tiene que sufrir modificaciones adicionales, como entrecruzamiento oxidativo y glicosilación , en trans [ aclaración necesaria ] por distintas enzimas, denominadas enzimas de adaptación, para volverse biológicamente activa (Figura 3). Para convertir el heptapéptido lineal en vancomicina glicosilada reticulada, se requieren seis enzimas. Las enzimas OxyA, OxyB, OxyC y OxyD son enzimas del citocromo P450. OxyB cataliza el entrecruzamiento oxidativo entre los residuos 4 y 6, OxyA entre los residuos 2 y 4, y OxyC entre los residuos 5 y 7. Este entrecruzamiento se produce mientras el heptapéptido está unido covalentemente al dominio PCP del séptimo módulo NRPS. Estos P450 son reclutados por el dominio X presente en el séptimo módulo NRPS, que es exclusivo de la biosíntesis de antibióticos glicopéptidos. [74] El heptapéptido reticulado luego se libera por la acción del dominio TE, y la metiltransferasa Vmt luego N -metila el residuo de leucina terminal. Luego, GtfE une D-glucosa al oxígeno fenólico del residuo 4, seguido de la adición de vancosamina catalizada por GtfD. [ cita necesaria ]
Algunas de las glicosiltransferasas capaces de glicosilar vancomicina y péptidos no ribosómicos relacionados muestran una permisividad notable y se han empleado para generar bibliotecas de análogos glicosilados diferencialmente mediante un proceso conocido como glicorandomización . [75] [76] [77]
Síntesis total
Tanto la aglicona de vancomicina [78] [79] como la molécula completa de vancomicina [80] han sido objetivos alcanzados con éxito mediante la síntesis total . El objetivo fue logrado por primera vez por David Evans en octubre de 1998, KC Nicolaou en diciembre de 1998, Dale Boger en 1999, y recientemente Dale Boger lo volvió a sintetizar de manera más selectiva en 2020.
Mecanismo de acción
Estructura cristalina de un péptido corto L -Lys- D -Ala- D -Ala (precursor de la pared celular bacteriana, en verde) unido a vancomicina (azul) a través de enlaces de hidrógeno [81]
La vancomicina se dirige a la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose al componente básico de la pared celular de las bacterias grampositivas, ya sean de clase aeróbica o anaeróbica . [16] Específicamente, la vancomicina forma enlaces de hidrógeno con el motivo peptídico D -alanil- D -alanina ( D -Ala- D -Ala) del precursor del peptidoglicano, un componente crucial de la pared celular bacteriana. [17]
El peptidoglicano es un polímero que proporciona soporte estructural a la pared celular bacteriana. El precursor del peptidoglicano se sintetiza en el citoplasma y luego se transporta a través de la membrana citoplasmática hasta el espacio periplásmico, donde se ensambla en la pared celular. El proceso de ensamblaje implica dos actividades enzimáticas: transglicosilación y transpeptidación. La transglicosilación implica la polimerización del precursor de peptidoglicano en cadenas largas, mientras que la transpeptidación implica el entrecruzamiento de estas cadenas para formar una estructura tridimensional similar a una malla. [17]
La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose al motivo peptídico D -Ala- D -Ala del precursor del peptidoglicano, impidiendo así su procesamiento por la transglicosilasa. Por tanto, la vancomicina altera la actividad de transglicosilación del proceso de síntesis de la pared celular. Esto da como resultado una pared celular incompleta y corrupta, lo que hace que las bacterias que se replican sean vulnerables a fuerzas externas como la presión osmótica. En consecuencia, las bacterias no pueden sobrevivir y son eliminadas por el sistema inmunológico. [17]
Las bacterias gramnegativas son insensibles a la vancomicina debido a la diferente morfología de su pared celular. La membrana externa de las bacterias Gram negativas contiene lipopolisacárido, que actúa como barrera contra la penetración de la vancomicina. Es por eso que la vancomicina se usa principalmente para tratar infecciones causadas por bacterias Gram positivas [17] (excepto algunas especies no gonocócicas de Neisseria ). [82] [83]
La gran molécula hidrófila de vancomicina es capaz de formar interacciones de enlaces de hidrógeno con los restos terminales D -alanil- D -alanina de los péptidos NAM/NAG. En circunstancias normales, se trata de una interacción de cinco puntos. Esta unión de vancomicina a D -Ala- D -Ala previene la síntesis de la pared celular de los polímeros largos de ácido N -acetilmurámico (NAM) y N -acetilglucosamina (NAG) que forman las cadenas principales de la pared celular bacteriana, y previene los polímeros principales que logran formarse a partir de la reticulación entre sí. [84]
Mecanismo de acción y resistencia a la vancomicina: este diagrama muestra sólo una de las dos formas en que la vancomicina actúa contra las bacterias (inhibición del entrecruzamiento de la pared celular) y sólo una de las muchas formas en que las bacterias pueden volverse resistentes a ella.
La vancomicina se agrega al entorno bacteriano mientras intenta sintetizar una nueva pared celular. En este caso, las hebras de la pared celular se han sintetizado, pero aún no se han reticulado.
La vancomicina reconoce y se une a los dos residuos D -ala en el extremo de las cadenas peptídicas. Sin embargo, en las bacterias resistentes, el último residuo de D -ala ha sido reemplazado por un D -lactato, por lo que la vancomicina no puede unirse.
En las bacterias resistentes, se forman con éxito enlaces cruzados. Sin embargo, en las bacterias no resistentes, la vancomicina unida a las cadenas peptídicas les impide interactuar adecuadamente con la enzima reticulante de la pared celular.
En las bacterias resistentes se forman entrecruzamientos estables. En las bacterias sensibles no se pueden formar enlaces cruzados y la pared celular se desmorona.
Cultivo de tejidos vegetales
La vancomicina es uno de los pocos antibióticos utilizados en el cultivo de tejidos vegetales para eliminar la infección por bacterias grampositivas. Tiene una toxicidad relativamente baja para las plantas. [85] [86]
Resistencia antibiótica
Resistencia intrínseca
Algunas bacterias Gram positivas son intrínsecamente resistentes a la vancomicina: las especies Leuconostoc y Pediococcus , pero estos organismos rara vez causan enfermedades en humanos. [87] La mayoría de las especies de Lactobacillus también son intrínsecamente resistentes a la vancomicina, [87] con la excepción de L. acidophilus y L. delbrueckii , que son sensibles. [88] Otras bacterias Gram positivas con resistencia intrínseca a la vancomicina incluyen Erysipelothrix rhusiopathiae , Weissella confusa y Clostridium innocuum . [89] [90] [91]
La mayoría de las bacterias Gram negativas son intrínsecamente resistentes a la vancomicina porque sus membranas externas son impermeables a las grandes moléculas de glicopéptidos [92] (con la excepción de algunas especies de Neisseria no gonocócicas ). [93]
Resistencia adquirida
La evolución de la resistencia microbiana a la vancomicina es un problema creciente, en particular, dentro de los centros sanitarios como los hospitales. Si bien existen alternativas más nuevas a la vancomicina, como linezolid (2000) y daptomicina (2003), el uso generalizado de vancomicina hace que la resistencia al fármaco sea una preocupación importante, especialmente para pacientes individuales si las infecciones resistentes no se identifican rápidamente y el paciente continúa con el tratamiento ineficaz. tratamiento. Los enterococos resistentes a la vancomicina surgieron en 1986. [94] La resistencia a la vancomicina evolucionó en organismos patógenos más comunes durante las décadas de 1990 y 2000, incluido el S. aureus intermedio a la vancomicina (VISA) y el S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA). [95] [96] El uso agrícola de avoparcina , otro antibiótico glicopéptido similar, puede haber contribuido a la evolución de organismos resistentes a la vancomicina. [97] [98] [99] [100]
Un mecanismo de resistencia a la vancomicina implica la alteración de los residuos de aminoácidos terminales de las subunidades del péptido NAM/NAG, en condiciones normales, D -alanil- D -alanina, a las que se une la vancomicina. La variación de D -alanil- D -lactato da como resultado la pérdida de una interacción de enlace de hidrógeno (4, a diferencia de 5 para la D -alanil- D -alanina) posible entre la vancomicina y el péptido. Esta pérdida de solo un punto de interacción da como resultado una disminución de la afinidad de 1000 veces. La variación de D -alanil- D -serina provoca una pérdida de afinidad seis veces mayor entre la vancomicina y el péptido, probablemente debido a un impedimento estérico. [101]
En los enterococos, esta modificación parece deberse a la expresión de una enzima que altera el residuo terminal. Hasta la fecha se han caracterizado tres variantes de resistencia principales entre poblaciones resistentes de Enterococcus faecium y E. faecalis :
VanA: resistencia enterocócica a vancomicina y teicoplanina ; inducible por exposición a estos agentes
VanB: resistencia enterocócica de nivel inferior; inducible por vancomicina, pero las cepas pueden seguir siendo sensibles a la teicoplanina
VanC: menos importante clínicamente; enterococos resistentes sólo a vancomicina; resistencia constitutiva
Se ha probado una variante de vancomicina que se une a la variación resistente del ácido D-láctico en las paredes celulares bacterianas resistentes a la vancomicina y que también se une bien al objetivo original (bacterias susceptibles a la vancomicina). [102] [103]
Vancomicina "recuperada"
En 2020 un equipo del Hospital Universitario de Heidelberg (Alemania) recuperó el poder antibacteriano de la vancomicina modificando la molécula con un oligopéptido catiónico . El oligopéptido consta de seis unidades de arginina en la posición V N. En comparación con la vancomicina no modificada, la actividad contra las bacterias resistentes a la vancomicina podría aumentarse en un factor de 1.000. [104] [105] Este fármaco aún se encuentra en desarrollo preclínico . Por lo tanto, una posible aprobación tardará varios años más.
Direcciones de investigación
La combinación de vancomicina en polvo y lavado con povidona yodada se ha mostrado prometedora para reducir el riesgo de infección de la articulación periprotésica en artroplastias de cadera y rodilla. En varios estudios, se encontró que esta combinación era más eficaz que la vancomicina sola para prevenir la infección de las articulaciones, con tasas más bajas de infección y menos eventos adversos. Sin embargo, todavía se necesitan estudios prospectivos aleatorios para confirmar estos hallazgos y evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de este enfoque de tratamiento. Las direcciones de la investigación son determinar la dosis y el momento óptimos del lavado con vancomicina y povidona yodada, así como su posible efecto sinérgico, seguridad y eficiencia de esta posible opción de tratamiento futura para reducir el riesgo de infección de la articulación periprotésica en artroplastias de cadera y rodilla. . [106]
Historia
La vancomicina fue aislada por primera vez en 1953 por Edmund Kornfeld (que trabajaba en Eli Lilly ) a partir de una bacteria en una muestra de suelo recolectada en las selvas interiores de Borneo por un misionero, William M. Bouw (1918-2006). [107] El organismo que lo produjo finalmente se llamó Amycolatopsis orientalis . [31] La indicación original de la vancomicina era para el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a la penicilina . [31] [32]
El compuesto se llamó inicialmente compuesto 05865, pero finalmente se le dio el nombre genérico de vancomicina, derivado del término "vencer". [31] Una ventaja que rápidamente se hizo evidente fue que los estafilococos no desarrollaron una resistencia significativa, a pesar de los pases seriados en medios de cultivo que contenían vancomicina. El rápido desarrollo de resistencia a la penicilina por parte de los estafilococos llevó a que la Administración de Alimentos y Medicamentos acelerara su aprobación . En 1958, Eli Lilly comercializó por primera vez clorhidrato de vancomicina con el nombre comercial Vancocin. [32]
La vancomicina nunca se convirtió en el tratamiento de primera línea para S. aureus por varias razones:
Posee escasa biodisponibilidad oral, por lo que debe administrarse por vía intravenosa para la mayoría de las infecciones.
Posteriormente se desarrollaron penicilinas semisintéticas resistentes a las β-lactamasas, como la meticilina (y sus sucesoras, nafcilina y cloxacilina ), que tienen mejor actividad contra estafilococos no MRSA.
Los primeros ensayos utilizaron formas tempranas e impuras de la droga ("barro de Mississippi"), que resultaron tóxicas para el oído interno y los riñones; [108] Estos hallazgos llevaron a que la vancomicina quedara relegada a la posición de fármaco de último recurso. [32]
En 2004, Eli Lilly otorgó la licencia de Vancocin a ViroPharma en los EE. UU., Flynn Pharma en el Reino Unido y Aspen Pharmacare en Australia. La patente expiró a principios de la década de 1980 y la FDA autorizó la venta de varias versiones genéricas en Estados Unidos, incluidas las de los fabricantes Bioniche Pharma, Baxter Healthcare , Sandoz , Akorn - Strides y Hospira . [109]
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enlaces externos
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"Clorhidrato de vancomicina". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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