Los medicamentos antipalúdicos o simplemente antipalúdicos son un tipo de agente químico antiparasitario , a menudo de origen natural , que se puede utilizar para tratar o prevenir la malaria , en este último caso, con mayor frecuencia dirigido a dos grupos objetivo susceptibles, niños pequeños y mujeres embarazadas. [1] A partir de 2018, los tratamientos modernos, incluso para la malaria grave, siguieron dependiendo de terapias derivadas históricamente de la quinina y el artesunato , ambos fármacos parenterales (inyectables), expandiéndose desde allí a las muchas clases de fármacos modernos disponibles. [1] Se espera que la incidencia y distribución de la enfermedad ("carga de malaria") siga siendo alta, a nivel mundial, durante muchos años; además, se ha observado repetidamente que los fármacos antipalúdicos conocidos provocan resistencia en el parásito de la malaria, incluso para terapias combinadas que incluyen artemisinina , un fármaco de último recurso , donde ahora se ha observado resistencia en el sudeste asiático. [1] Como tal, las necesidades de nuevos agentes antipalúdicos y nuevas estrategias de tratamiento (por ejemplo, nuevas terapias combinadas) siguen siendo prioridades importantes en la medicina tropical . [1] Además, a pesar de los resultados muy positivos de muchos tratamientos modernos, algunos individuos que toman dosis estándar pueden sufrir efectos secundarios graves (por ejemplo, retinopatía con cloroquina , anemia hemolítica aguda con tafenoquina ). [2] [3] [1]
En concreto, los fármacos antipalúdicos pueden utilizarse para tratar la malaria en tres categorías de individuos: (i) aquellos con infección sospechada o confirmada, (ii) aquellos que visitan regiones endémicas de malaria y que no tienen inmunidad, para prevenir la infección mediante profilaxis de la malaria , y (iii) o en grupos más amplios de individuos, en un tratamiento preventivo rutinario pero intermitente en regiones donde la malaria es endémica mediante una terapia preventiva intermitente . [ no verificado en el cuerpo ] La práctica en el tratamiento de casos de malaria se basa con mayor frecuencia en el concepto de terapia combinada [ verificación necesaria ] (p. ej., utilizando agentes como artemeter y lumefantrina contra la infección por Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina [ verificación necesaria ] [4] ), ya que esto ofrece ventajas que incluyen un menor riesgo de fracaso del tratamiento, un menor riesgo de resistencia desarrollada, así como la posibilidad de reducir los efectos secundarios. [ no verificado en el cuerpo ] Se recomienda una pronta confirmación parasitológica mediante microscopía, o alternativamente mediante pruebas de diagnóstico rápido, en todos los pacientes sospechosos de malaria antes de iniciar el tratamiento. [5] [ página necesaria ] Se considera el tratamiento basado únicamente en la sospecha clínica cuando no es posible un diagnóstico parasitológico. [5] [ página necesaria ]
Las campañas de ayuda contra la malaria tienen un impacto positivo a nivel mundial en los resultados de salud y más allá. [6]
Es práctico considerar los antipalúdicos por su estructura química, ya que ésta está asociada a propiedades importantes de cada fármaco, como su mecanismo de acción. [ cita requerida ]
La quinina tiene una larga historia que se extiende desde Perú , y el descubrimiento del árbol de la quina , y los usos potenciales de su corteza, hasta el día de hoy [ ¿cuándo? ] y una colección de derivados que todavía se utilizan con frecuencia en la prevención y el tratamiento de la malaria. La quinina es un alcaloide que actúa como esquizonticida sanguíneo y gametocida débil contra Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . Como alcaloide, se acumula en las vacuolas alimenticias de las especies de Plasmodium , especialmente Plasmodium falciparum . Actúa inhibiendo la biocristalización de la hemozoína , facilitando así una agregación del hemo citotóxico . La quinina es menos eficaz y más tóxica como agente esquizonticida sanguíneo que la cloroquina ; sin embargo, sigue siendo muy eficaz y se utiliza ampliamente en el tratamiento de casos agudos de P. falciparum grave . Es especialmente útil en áreas donde se sabe que hay un alto nivel de resistencia a la cloroquina, la mefloquina y las combinaciones de sulfamidas con pirimetamina . La quinina también se utiliza en el tratamiento posterior a la exposición de personas que regresan de un área donde la malaria es endémica .
El régimen de tratamiento con quinina es complejo y depende en gran medida del nivel de resistencia del parásito y del motivo de la terapia farmacológica (es decir, tratamiento agudo o profilaxis). La recomendación de la Organización Mundial de la Salud para la quinina es de 20 mg/kg la primera dosis y 10 mg/kg cada ocho horas durante cinco días cuando los parásitos son sensibles a la quinina, combinada con doxiciclina , tetraciclina o clindamicina . Las dosis se pueden administrar por vía oral, intravenosa o intramuscular . El curso de acción sugerido está determinado por la necesidad de terapia y los recursos disponibles (es decir, agujas esterilizadas para inyecciones IV o IM).
El uso de quinina se caracteriza por un síndrome que se experimenta con frecuencia llamado cinconismo . Los síntomas más comunes son tinnitus (una alteración de la audición), erupciones cutáneas, vértigo , náuseas, vómitos y dolor abdominal. En algunos casos se experimentan efectos neurológicos debido a las propiedades neurotóxicas del fármaco . Estas acciones están mediadas por las interacciones de la quinina que causan una disminución en la excitabilidad de las placas terminales de las neuronas motoras . Esto a menudo resulta en un deterioro funcional del octavo nervio craneal , lo que resulta en confusión, delirio y coma. La quinina puede causar hipoglucemia a través de su acción de estimulación de la secreción de insulina ; esto ocurre en dosis terapéuticas y, por lo tanto, se recomienda que se controlen los niveles de glucosa en todos los pacientes cada 4-6 horas. Este efecto puede ser exagerado en el embarazo y, por lo tanto, es esencial un cuidado adicional en la administración y el control de la dosis. La dosis repetida o excesiva puede provocar insuficiencia renal y muerte por depresión del sistema respiratorio .
Quinimax y quinidina son los dos alcaloides relacionados con la quinina más comúnmente utilizados en el tratamiento o prevención de la malaria. Quinimax es una combinación de cuatro alcaloides (quinina, quinidina, cinconina y cinconidina). Se ha demostrado en varios estudios que esta combinación es más eficaz que la quinina, supuestamente debido a una acción sinérgica entre los cuatro derivados de la quina. La quinidina es un derivado directo de la quinina. Es un distereoisómero , por lo que tiene propiedades antipalúdicas similares a las del compuesto original. La quinidina se recomienda solo para el tratamiento de casos graves de malaria.
La tintura de Warburg fue un febrífugo desarrollado por Carl Warburg en 1834, que incluía quinina como ingrediente clave. En el siglo XIX era un conocido fármaco antipalúdico. Aunque originalmente se vendía como un medicamento secreto, la tintura de Warburg era muy apreciada por muchos profesionales médicos eminentes que la consideraban superior a la quinina (por ejemplo, el cirujano general WC Maclean, profesor de medicina militar en la Escuela de Medicina del Ejército Británico, Netley). La tintura de Warburg apareció en Martindale: The complete drug reference desde 1883 hasta aproximadamente 1920. La fórmula se publicó en The Lancet en 1875. [7]
Hasta hace poco, la cloroquina era el fármaco antipalúdico más utilizado. Era el prototipo original del que se derivaban la mayoría de los métodos de tratamiento. También es el fármaco menos costoso, mejor probado y más seguro de todos los disponibles. La aparición de cepas parasitarias resistentes a los fármacos está disminuyendo rápidamente su eficacia; sin embargo, sigue siendo el fármaco de primera línea de elección en la mayoría de los países del África subsahariana . Ahora se sugiere su uso en combinación con otros fármacos antipalúdicos para ampliar su uso eficaz. Los fármacos populares basados en el fosfato de cloroquina (también llamado nivaquina) son la cloroquina FNA, la resoquina y la dawaquina.
La cloroquina es un compuesto de 4-aminoquinolona con un mecanismo de acción complicado y aún poco claro. Se cree que alcanza altas concentraciones en las vacuolas del parásito, lo que, debido a su naturaleza alcalina, eleva el pH interno . Controla la conversión del hemo tóxico a hemozoína inhibiendo la biocristalización de la hemozoína, envenenando así al parásito a través de niveles excesivos de toxicidad. Otros mecanismos potenciales a través de los cuales puede actuar incluyen interferir con la biosíntesis de los ácidos nucleicos parasitarios y la formación de un complejo cloroquina-hemo o cloroquina- ADN . El nivel de actividad más significativo encontrado es contra todas las formas de esquizontes (con la obvia excepción de las cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a la cloroquina ) y los gametocitos de P. vivax , P. malariae , P. ovale , así como los gametocitos inmaduros de P. falciparum . La cloroquina también tiene un efecto antipirético y antiinflamatorio significativo cuando se utiliza para tratar infecciones por P. vivax , por lo que puede seguir siendo útil incluso cuando la resistencia está más extendida. Según un informe publicado en la sección sobre África subsahariana del sitio web de Science and Development Network, hay muy poca resistencia a los medicamentos entre los niños infectados con malaria en la isla de Madagascar, pero la resistencia que existe existe contra la cloroquinina.
Los niños y los adultos deben recibir 25 mg de cloroquina por kg administrados durante tres días. Un régimen farmacocinético superior, recomendado por la OMS, implica administrar una dosis inicial de 10 mg/kg seguida de 6-8 horas más tarde por 5 mg/kg, luego 5 mg/kg en los dos días siguientes. Para la quimioprofilaxis : se recomienda 5 mg/kg/semana (dosis única) o 10 mg/kg/semana divididos en seis dosis diarias. La cloroquina solo se recomienda como fármaco profiláctico en regiones afectadas únicamente por P. vivax y cepas sensibles de P. falciparum . La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento de la malaria durante muchos años y no se han reportado efectos abortivos o teratogénicos durante este tiempo; por lo tanto, se considera muy seguro para su uso durante el embarazo. Sin embargo, puede ocurrir picazón a un nivel intolerable y la cloroquinina puede ser un factor de provocación de psoriasis .
La hidroxicloroquina se obtuvo en la década de 1950 añadiendo un grupo hidroxi a la cloroquina existente, lo que la hacía más tolerable que la cloroquina por sí sola. [8] [9] [10]
La amodiaquina es un fármaco antipalúdico de 4-aminoquinolona similar en estructura y mecanismo de acción a la cloroquina. La amodiaquina ha tendido a administrarse en áreas de resistencia a la cloroquina, mientras que algunos pacientes prefieren su tendencia a causar menos picazón que la cloroquina. La amodiaquina ahora está disponible en una formulación combinada con artesunato ( ASAQ ) y se encuentra entre las terapias de combinación de artemisinina recomendadas por la Organización Mundial de la Salud. No se recomienda la combinación con sulfadoxina=pirimetamina. [5]
El fármaco debe administrarse en dosis de entre 25 mg/kg y 35 mg/kg durante tres días con un método similar al utilizado en la administración de cloroquina. Las reacciones adversas son generalmente similares en gravedad y tipo a las observadas en el tratamiento con cloroquina. [11] Además, se han registrado bradicardia , picazón, náuseas, vómitos y algo de dolor abdominal. También se han observado algunos trastornos sanguíneos y hepáticos en un pequeño número de pacientes. [11]
La pirimetamina se utiliza en el tratamiento de la malaria no complicada. Es particularmente útil en casos de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina cuando se combina con sulfadoxina . [12] Actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa en el parásito, impidiendo así la biosíntesis de purinas y pirimidinas , deteniendo así los procesos de replicación del ADN , división celular y reproducción. Actúa principalmente sobre los esquizontes durante la fase eritrocítica, y actualmente solo se utiliza en combinación con una sulfonamida [12]
El proguanil (cloroguanida) es una biguanida , un derivado sintético de la pirimidina. Fue desarrollado en 1945 por un grupo de investigación británico sobre antipalúdicos. Tiene muchos mecanismos de acción, pero principalmente se media a través de la conversión al metabolito activo cicloguanil , que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa de la malaria. Su efecto más destacado es sobre las etapas tisulares primarias de P. falciparum, P. vivax y P. ovale . No tiene ningún efecto conocido contra los hipnozoítos , por lo que no se utiliza para prevenir las recaídas. Tiene una actividad esquizonticida sanguínea débil y no se recomienda para el tratamiento de infecciones agudas. Sin embargo, es útil en la profilaxis cuando se combina con atovacuona o cloroquina (en zonas donde no hay resistencia a la cloroquina). La dosis recomendada por día es de 3 mg/kg (por lo tanto, la dosis aproximada para adultos es de 200 mg). [13] El perfil farmacocinético de los fármacos indica que una media dosis, dos veces al día, mantiene los niveles plasmáticos con un mayor nivel de consistencia, dando así un mayor nivel de protección. La combinación proguanil-cloroquina no proporciona protección eficaz contra cepas resistentes de P. falciparum . Hay muy pocos efectos secundarios del proguanil, y ocasionalmente se han notificado ligeras pérdidas de cabello y úlceras en la boca tras el uso profiláctico. [13] El clorhidrato de proguanil se comercializa como Paludrine por AstraZeneca .
La sulfadoxina y la sulfametoxipiridazina son inhibidores específicos de la enzima dihidropteroato sintetasa en la vía de síntesis de tetrahidrofolato de los parásitos de la malaria. Son análogos estructurales del ácido p -aminobenzoico (PABA) y compiten con el PABA para bloquear su conversión a ácido dihidrofólico. Las sulfonamidas actúan en las etapas esquizontes del ciclo eritrocítico (asexual). Cuando se administran solas, las sulfonamidas no son eficaces en el tratamiento de la malaria, pero la coadministración con el antifolato pirimetamina , más comúnmente como sulfadoxina-pirimetamina en dosis fijas ( Fansidar ), produce efectos sinérgicos suficientes para curar cepas sensibles de malaria.
Las sulfonamidas no se recomiendan para la quimioprofilaxis debido a que se producen reacciones cutáneas raras pero graves. Sin embargo, se utilizan con frecuencia en episodios clínicos de la enfermedad.
La mefloquina se desarrolló durante la guerra de Vietnam y está relacionada químicamente con la quinina. Fue desarrollada para proteger a las tropas estadounidenses contra P. falciparum resistente a múltiples fármacos . Es un esquizonticida sanguíneo muy potente con una vida media prolongada . Se cree que actúa formando complejos hemo tóxicos que dañan las vacuolas alimentarias parasitarias. La mefloquina es eficaz en la profilaxis y para la terapia aguda. Ahora se utiliza únicamente para la prevención de cepas resistentes de P. falciparum (generalmente combinada con artesunato ) a pesar de ser eficaz contra P. vivax , P. ovale y P. marlariae . Las combinaciones de cloroquina/proguanil o sulfamida-pirimetamina deben usarse en todas las demás infecciones por plasmodios.
El principal fabricante comercial de mefloquina para el tratamiento de la malaria es Roche Pharmaceuticals, que comercializa el fármaco con el nombre comercial Lariam. El precio de Lariam es bastante elevado: unos tres euros por comprimido (precio del año 2000).
Se recomienda una dosis de 15-25 mg/kg, dependiendo de la prevalencia de resistencia a la mefloquina. El aumento de la dosis se asocia con un nivel mucho mayor de intolerancia, más notablemente en niños pequeños; con el fármaco induciendo vómitos y esofagitis . No se recomendó su uso durante el primer trimestre, aunque se consideró seguro durante el segundo y tercer trimestres; sin embargo, en octubre de 2011, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) cambiaron su recomendación y aprobaron el uso de mefloquina tanto para la profilaxis como para el tratamiento de la malaria en todos los trimestres, después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) cambiara su categorización de C a B. La mefloquina produce con frecuencia efectos secundarios, que incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y mareos. Se han realizado varias asociaciones con eventos neurológicos, a saber, trastornos afectivos y de ansiedad , alucinaciones, alteraciones del sueño, psicosis , encefalopatía tóxica , convulsiones y delirio . Se han registrado efectos cardiovasculares con bradicardia y arritmia sinusal registradas consistentemente en el 68% de los pacientes tratados con mefloquina (en un estudio hospitalario).
La mefloquina solo puede tomarse durante un período de hasta seis meses debido a sus efectos secundarios. Después de este período, es necesario volver a tomar otros medicamentos (como los basados en paludrina/nivaquina). [14] [ cita médica necesaria ]
La atovacuona está disponible en combinación con proguanil bajo el nombre de Malarone , aunque a un precio más alto que el de Lariam. Se utiliza habitualmente en la profilaxis por parte de viajeros y para tratar la malaria falciparum en los países desarrollados. Una suspensión oral líquida de atovacuona está disponible bajo el nombre de Mepron.
La primaquina es una 8-aminoquinolona muy activa que es eficaz contra los gametocitos de P. falcipraum, pero que también actúa sobre los merozoitos del torrente sanguíneo y sobre los hipnozoitos, las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale . [15] Es el único fármaco conocido que cura tanto las infecciones recurrentes de malaria como los casos agudos. El mecanismo de acción no se entiende por completo, pero se cree que bloquea el metabolismo oxidativo en los plasmodios. También se puede combinar con azul de metileno. [16]
Para la prevención de recaídas en P. vivax y P. ovale se deben administrar 0,15 mg/kg durante 14 días. Como fármaco gametocitocida en infecciones por P. falciparum, una dosis única de 0,75 mg/kg repetida siete días después es suficiente. Este método de tratamiento sólo se utiliza junto con otro fármaco esquizonticida sanguíneo eficaz. Hay pocos efectos secundarios significativos, aunque se ha demostrado que la primaquina puede causar anorexia , náuseas, vómitos, calambres, debilidad en el pecho, anemia , cierta supresión de la actividad mieloide y dolores abdominales. En casos de sobredosis puede producirse granulocitopenia . [ cita requerida ]
La artemisinina es una hierba china ( qinghaosu ) que se ha utilizado en el tratamiento de las fiebres durante más de 1000 años. [17] Se deriva de la planta Artemisia annua , y la primera documentación como agente terapéutico exitoso en el tratamiento de la malaria se remonta al año 340 d. C. por Ge Hong en su libro Zhou Hou Bei Ji Fang ( Un manual de recetas para emergencias ). [18] Ge Hong extrajo la artemisinina utilizando un macerado simple , y este método todavía se utiliza en la actualidad. [19] El compuesto activo se aisló por primera vez en 1971 y se denominó artemisinina.
La halofantrina es un fármaco relativamente nuevo desarrollado por el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1960. Es un metanol fenantreno, químicamente relacionado con la quinina y actúa como un esquizonticida sanguíneo eficaz contra todos los parásitos Plasmodium . Su mecanismo de acción es similar al de otros antipalúdicos. Se forman complejos citotóxicos con la ferritoporfirina XI que causan daño a la membrana plasmódica. A pesar de ser eficaz contra parásitos resistentes a fármacos, la halofantrina no se utiliza habitualmente en el tratamiento (profiláctico o terapéutico) de la malaria debido a su alto coste. Tiene una biodisponibilidad muy variable y se ha demostrado que tiene niveles potencialmente altos de cardiotoxicidad . Sigue siendo un fármaco útil y se puede utilizar en pacientes que se sabe que están libres de enfermedad cardíaca y que tienen formas graves y resistentes de malaria aguda. [ cita requerida ] Un fármaco popular basado en la halofantrina es Halfan. El nivel de control gubernamental y el hecho de que sólo se puede utilizar con receta médica contribuyen al costo, por lo que la halofantrina no se utiliza con frecuencia.
Se recomienda administrar una dosis de 8 mg/kg de halofantrina en tres dosis a intervalos de seis horas durante el episodio clínico. No se recomienda su uso en niños de menos de 10 kg a pesar de los datos que respaldan su uso y demuestran que es bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen náuseas, dolor abdominal, diarrea y prurito. Se observan arritmias ventriculares graves , que ocasionalmente causan la muerte, cuando se administran dosis altas. Esto se debe a la prolongación del intervalo QTc . No se recomienda el uso de halofantrina en el embarazo y la lactancia, en niños pequeños o en pacientes que hayan tomado mefloquina previamente.
La lumefantrina es un pariente de la halofantrina que se utiliza en algunos regímenes antipalúdicos combinados. [20]
Probablemente uno de los fármacos antipalúdicos más prescritos, debido a su relativa eficacia y bajo precio, la doxiciclina es un compuesto de tetraciclina derivado de la oxitetraciclina . Las tetraciclinas fueron uno de los primeros grupos de antibióticos que se desarrollaron y todavía se utilizan ampliamente en muchos tipos de infecciones. Es un agente bacteriostático que actúa para inhibir el proceso de síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosómica 30S, evitando así que las unidades 50s y 30s se unan. La doxiciclina se utiliza principalmente para la quimioprofilaxis en áreas donde existe resistencia a la cloroquina. También se puede utilizar en combinación con quinina para tratar casos resistentes de P. falciparum , pero tiene una acción muy lenta en la malaria aguda y no debe usarse como monoterapia.
En el tratamiento de casos agudos y en combinación con quinina, se deben administrar 100 mg de doxiciclina al día durante siete días. En el tratamiento profiláctico, se deben administrar 100 mg (dosis para adultos) de doxiciclina todos los días durante la exposición a la malaria.
Los efectos secundarios más frecuentes son la hipoplasia permanente del esmalte (aunque ésta sólo es relevante durante el periodo de desarrollo dentario durante la primera década de vida), depresión transitoria del crecimiento óseo, trastornos gastrointestinales y cierto aumento de los niveles de fotosensibilidad . Debido a su efecto sobre el crecimiento óseo y dental no se utiliza en niños menores de 8 años, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y aquellos con disfunción hepática conocida.
La tetraciclina sólo se utiliza en combinación para el tratamiento de casos agudos de infecciones por P. falciparum . Esto se debe a su inicio lento de acción. A diferencia de la doxiciclina, no se utiliza en quimioprofilaxis. En el caso de la tetraciclina, la dosis recomendada para adultos es de 250 mg (no debe utilizarse en niños) durante cinco o siete días, dependiendo del nivel de adherencia y cumplimiento esperado. Se sabe que se producen ulceración esofágica, molestias gastrointestinales e interferencias con el proceso de osificación y depresión del crecimiento óseo. También se experimentan la mayoría de los efectos secundarios asociados con la doxiciclina.
La clindamicina es un derivado de la lincomicina , de acción lenta frente a los esquizonticidas sanguíneos. Sólo se utiliza en combinación con la quinina en el tratamiento de casos agudos de infecciones por P. falciparum resistente y no como profiláctico. Al ser más tóxica que las otras alternativas antibióticas, se utiliza sólo en casos en los que las tetraciclinas están contraindicadas (por ejemplo en niños).
La clindamicina debe administrarse junto con quinina en dosis de 300 mg (en adultos) cuatro veces al día durante cinco días. Los únicos efectos secundarios registrados en pacientes que toman clindamicina son náuseas, vómitos y dolores y calambres abdominales. Sin embargo, estos pueden aliviarse consumiendo grandes cantidades de agua y alimentos mientras se toma el medicamento. También se ha desarrollado colitis pseudomembranosa (causada por Clostridioides difficile ) en algunos pacientes; esta afección puede ser mortal en un pequeño número de casos.
Algunos inhibidores de microtúbulos, como la vinblastina y el taxol, son muy potentes contra los parásitos de la malaria, alterando las estructuras microtubulares, a costa de una alta toxicidad para los mamíferos. Se puede encontrar una citotoxicidad muy baja en los herbicidas a base de dinitroanilina o fosforotioamidato, que conservan una actividad antimalárica moderada. La trifluralina se acumula en los eritrocitos infectados por parásitos a unas 300 veces la concentración externa, aunque pueden ser necesarias moléculas derivadas con mejor solubilidad para que su administración sea práctica. [21] [22]
La resistencia a los fármacos antipalúdicos se ha definido como: "la capacidad de un parásito de sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de un fármaco administrado en dosis iguales o superiores a las habitualmente recomendadas pero dentro de la tolerancia del sujeto. El fármaco en cuestión debe acceder al parásito o al glóbulo rojo infectado durante el tiempo necesario para su acción normal". [23] La resistencia a los fármacos antipalúdicos es común. [24] En la mayoría de los casos, esto se refiere a los parásitos que permanecen después de un tratamiento observado; por lo tanto, excluye todos los casos en los que la profilaxis antipalúdica ha fallado. [ cita requerida ] Para que un caso se defina como resistente, el paciente en cuestión debe haber recibido una terapia antipalúdica conocida y observada mientras se controlan simultáneamente las concentraciones del fármaco y de los metabolitos en la sangre; las técnicas utilizadas para demostrar esto incluyen pruebas in vivo , in vitro y en modelos animales , y técnicas moleculares desarrolladas más recientemente. [ cita requerida ]
Los parásitos resistentes a los fármacos se utilizan a menudo para explicar el fracaso del tratamiento de la malaria. Sin embargo, se trata de dos escenarios clínicos potencialmente muy diferentes. La incapacidad de eliminar la parasitemia y recuperarse de un episodio clínico agudo cuando se ha administrado un tratamiento adecuado es la resistencia a los fármacos contra la malaria en su forma verdadera. La resistencia a los fármacos puede conducir al fracaso del tratamiento, pero el fracaso del tratamiento no es necesariamente causado por la resistencia a los fármacos, a pesar de que contribuye a su desarrollo. Una multitud de factores pueden intervenir en los procesos, incluidos los problemas de incumplimiento y adherencia, la mala calidad de los fármacos, las interacciones con otros fármacos, la mala absorción, los diagnósticos erróneos y la administración de dosis incorrectas. La mayoría de estos factores también contribuyen al desarrollo de la resistencia a los fármacos.
La generación de resistencia puede ser complicada y varía entre las especies de Plasmodium . En general, se acepta que se inicia principalmente a través de una mutación espontánea que proporciona algún beneficio evolutivo , lo que da al antipalúdico utilizado un nivel reducido de sensibilidad. Esto puede deberse a una única mutación puntual o a múltiples mutaciones. En la mayoría de los casos, una mutación será fatal para el parásito o la presión farmacológica eliminará los parásitos que siguen siendo susceptibles; sin embargo, algunos parásitos resistentes sobrevivirán. La resistencia puede establecerse firmemente dentro de una población de parásitos y existir durante largos períodos de tiempo.
El primer tipo de resistencia que se reconoció fue la cloroquina en Tailandia en 1957. Posteriormente se descubrió que el mecanismo biológico detrás de esta resistencia estaba relacionado con el desarrollo de un mecanismo de eflujo que expulsa la cloroquina del parásito antes del nivel necesario para inhibir eficazmente el proceso de polimerización del hemo (que es necesario para evitar la acumulación de subproductos tóxicos formados por la digestión de la hemoglobina). Esta teoría ha sido apoyada por evidencia que muestra que la resistencia puede revertirse eficazmente al agregar sustancias que detienen el eflujo. Se cree que la resistencia a otros antipalúdicos a base de quinolonas, como la amodiaquina, la mefloquina, la halofantrina y la quinina, se produjo por mecanismos similares.
Los Plasmodium han desarrollado resistencia a los fármacos antifolato combinados, siendo los más utilizados la sulfadoxina y la pirimetamina. Se cree que la causa son dos mutaciones genéticas que permiten bloqueos sinérgicos de dos enzimas implicadas en la síntesis de folato . Las variaciones regionales de mutaciones específicas dan lugar a distintos niveles de resistencia.
Se recomienda utilizar atovacuona únicamente en combinación con otro compuesto antipalúdico, ya que la selección de parásitos resistentes se produce muy rápidamente cuando se utiliza en monoterapia. Se cree que la resistencia se origina a partir de una mutación puntual única en el gen que codifica el citocromo-b.
No existe un único factor que influya en mayor medida en la propagación de la resistencia a los medicamentos, pero se han reconocido varias causas plausibles asociadas con su aumento, entre ellas aspectos económicos, de comportamiento humano, farmacocinética y biología de vectores y parásitos.
A continuación se examinan las causas más influyentes:
La prevención de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos tiene una enorme importancia para la salud pública . Se puede suponer que ninguna terapia que se esté desarrollando actualmente o que se vaya a desarrollar en un futuro previsible será totalmente protectora contra la malaria. En consecuencia, existe la posibilidad de que se desarrolle resistencia a cualquier terapia que se desarrolle. Esto es un problema grave, ya que la velocidad a la que se producen nuevos medicamentos no coincide en absoluto con la velocidad de desarrollo de la resistencia. Además, los tratamientos más nuevos tienden a ser los más caros y se necesitan en mayores cantidades en algunas de las zonas más pobres del mundo. Por lo tanto, es evidente que el grado en que se puede controlar la malaria depende del uso cuidadoso de los medicamentos existentes para limitar, en la medida de lo posible, cualquier desarrollo ulterior de la resistencia.
Entre las disposiciones esenciales para este proceso figura la prestación de una atención primaria rápida, en la que el personal esté bien formado y cuente con los suministros necesarios para un tratamiento eficaz. Esto, por sí solo, es insuficiente en grandes zonas donde la malaria es endémica, lo que plantea un problema inicial. Un método propuesto para evitar la carencia fundamental de infraestructura sanitaria en determinados países es la privatización de algunas zonas, lo que permitiría comprar medicamentos en el mercado abierto a proveedores que no están oficialmente relacionados con la industria de la atención sanitaria. Aunque esta medida está ganando cierto apoyo, existen muchos problemas relacionados con el acceso limitado y el uso inadecuado de los medicamentos, lo que podría aumentar aún más la tasa de desarrollo de resistencia.
Hay dos enfoques generales para prevenir la propagación de la resistencia: prevenir las infecciones de malaria y prevenir la transmisión de parásitos resistentes.
La prevención del desarrollo de infecciones de malaria tiene un efecto sustancial en la tasa potencial de desarrollo de resistencia, al reducir directamente el número de casos de malaria y, por lo tanto, disminuir la necesidad de terapia antimalárica. La prevención de la transmisión de parásitos resistentes limita el riesgo de que las infecciones de malaria resistentes se vuelvan endémicas y se puede controlar mediante una variedad de métodos no médicos, incluidos los mosquiteros tratados con insecticidas , la pulverización residual en interiores , los controles ambientales (como el drenaje de pantanos) y los métodos de protección personal como el uso de repelentes de mosquitos . La quimioprofilaxis también es importante en la transmisión de la infección de malaria y la resistencia en poblaciones definidas (por ejemplo, los viajeros).
Una esperanza para el futuro de la terapia contra la malaria es el desarrollo de una vacuna eficaz contra la malaria . Esto podría tener enormes beneficios para la salud pública, proporcionando un enfoque rentable y de fácil aplicación para prevenir no sólo la aparición de la malaria sino también la transmisión de gametocitos, reduciendo así el riesgo de desarrollo de resistencia. La terapia contra la malaria también podría diversificarse combinando una vacuna potencialmente eficaz con la quimioterapia actual [ ¿cuándo? ] , reduciendo así la posibilidad de desarrollo de resistencia a la vacuna.
El problema del desarrollo de la resistencia a la malaria debe sopesarse frente al objetivo esencial de la atención antipalúdica, es decir, reducir la morbilidad y la mortalidad. Por lo tanto, debe alcanzarse un equilibrio que intente alcanzar ambos objetivos sin comprometer demasiado ninguno de ellos. Los intentos más exitosos hasta ahora han sido la administración de terapias combinadas. Esto puede definirse como "el uso simultáneo de dos o más medicamentos esquizonticidas sanguíneos con modos de acción independientes y diferentes objetivos bioquímicos en el parásito". [25] Hay mucha evidencia que apoya el uso de terapias combinadas, algunas de las cuales se han discutido anteriormente, sin embargo, varios problemas impiden su uso generalizado en las áreas donde su uso es más aconsejable. Estos incluyen: problemas para identificar el medicamento más adecuado para diferentes situaciones epidemiológicas, el costo de la terapia combinada (es más de 10 veces más cara que la monoterapia tradicional), cuán pronto deben introducirse los programas y problemas relacionados con la implementación de políticas y cuestiones de cumplimiento.
Las combinaciones de medicamentos que se prescriben actualmente [¿ cuándo? ] se pueden dividir en dos categorías: combinaciones sin artemisinina y combinaciones con artemisinina. También es importante distinguir las terapias de combinación de dosis fija (en las que se formulan dos o más medicamentos en un solo comprimido) de las combinaciones que se obtienen tomando dos antipalúdicos por separado.
Las terapias combinadas basadas en artemisinina se deben utilizar con preferencia a la amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina para el tratamiento de la malaria por P. falciparum no complicada . [5] [ página necesaria ]
La artemisinina tiene un modo de acción muy diferente al de los antipalúdicos convencionales (véase la información anterior), lo que la hace especialmente útil en el tratamiento de infecciones resistentes. Sin embargo, para prevenir el desarrollo de resistencia a este fármaco, solo se recomienda en combinación con otra terapia que no esté basada en la artemisinina. Produce una reducción muy rápida de la biomasa del parásito con una reducción asociada de los síntomas clínicos y se sabe que causa una reducción de la transmisión de gametocitos, disminuyendo así el potencial de propagación de alelos resistentes. En la actualidad no se conoce ninguna resistencia a la artemisinina (aunque pueden estar surgiendo algunas cepas resistentes) [26] y se han notificado muy pocos efectos secundarios del uso del fármaco, aunque estos datos son limitados.
Se han utilizado o están en desarrollo otras combinaciones antipalúdicas. Por ejemplo, el clorproguanil , la dapsona y el artesunato parecieron eficaces en ensayos realizados a fines de los años 90 y en la década de 2000, pero es probable que el problema de la hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) impida su uso generalizado. [28]
Los medicamentos antipalúdicos y sus combinaciones también pueden clasificarse según el tipo de malaria en el que se utilizan.
Las terapias combinadas basadas en artemisinina (TCA) son los tratamientos antipalúdicos recomendados para la malaria no complicada causada por P. falciparum . [5] [ página necesaria ] La elección de TCA en un país o región se basará en el nivel de resistencia a los componentes de la combinación. [5] [ página necesaria ] Para las mujeres embarazadas, el tratamiento de primera línea recomendado durante el primer trimestre es quinina más clindamicina durante siete días. [5] [ página necesaria ] En el segundo y tercer trimestre, se recomienda administrar TCA que se sabe que son eficaces en el país/región o artesunato más clindamicina durante siete días, o quinina más clindamicina durante siete días. [5] [ página necesaria ] Las mujeres lactantes deben recibir el tratamiento antipalúdico estándar (incluidas las TCA), excepto dapsona , primaquina y tetraciclinas . En lactantes y niños pequeños, se recomienda administrar TCA como tratamiento de primera línea, prestando atención a la dosificación precisa y asegurando que se retenga la dosis administrada. [5] [ página necesaria ]
En el caso de la malaria falciparum grave , se recomienda realizar una evaluación clínica rápida y confirmar el diagnóstico, seguida de la administración de dosis completas de tratamiento antipalúdico parenteral sin demora con el primer antipalúdico eficaz que esté disponible. [5] [ página necesaria ] Para los adultos, se recomienda el artesunato intravenoso (IV) o intramuscular (IM). [5] La quinina es una alternativa aceptable si no se dispone de artesunato parenteral. [5] [ página necesaria ] Los antipalúdicos parenterales deben administrarse durante un mínimo de 24 h en el tratamiento de la malaria grave, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar la medicación oral antes. [5] [ página necesaria ] A partir de entonces, se recomienda completar el tratamiento administrando un ciclo completo de cualquiera de los siguientes: [5] [ página necesaria ]
La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria vivax , [5] [ página necesaria ] excepto en la región de Irian Jaya ( Nueva Guinea Occidental ) en Indonesia y en la geográficamente contigua Papua Nueva Guinea , donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta un 20% de resistencia).
En los Estados Unidos no hay ningún medicamento aprobado para el tratamiento de la malaria en aves de corral . [29]
