El proguanil , también conocido como clorguanida y cloroguanida , es un medicamento utilizado para tratar y prevenir la malaria . [3] [4] A menudo se utiliza junto con cloroquina o atovacuona . [4] [3] Cuando se usa con cloroquina, la combinación tratará la malaria leve resistente a la cloroquina. [3] Se toma por vía oral. [4]
Los efectos secundarios incluyen diarrea, estreñimiento, erupciones cutáneas, pérdida de cabello y picazón. [3] Debido a que la malaria tiende a ser más grave durante el embarazo , el beneficio generalmente supera el riesgo. [3] Si se usa durante el embarazo, debe tomarse con folato . [3] Es probable que su uso sea seguro durante la lactancia . [3] El proguanil es convertido por el hígado en su metabolito activo, cicloguanil . [4]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] En Estados Unidos y Canadá solo está disponible en combinación como atovacuona/proguanil . [6]
Cuando el ataque japonés a Pearl Harbor inició la Segunda Guerra Mundial en el Pacífico , Estados Unidos se interesó mucho en los medicamentos antipalúdicos y financió un gran programa conjunto entre Estados Unidos y el Reino Unido para encontrar nuevos medicamentos no tóxicos y fáciles de producir de ese tipo. [7] A él se unió un equipo dirigido por Frank Rose en la Sección de Productos Químicos Médicos de Imperial Chemical Industries (más tarde División Farmacéutica, que terminó fusionándose con Zeneca ) en Blackley , que anteriormente desarrolló una forma de fabricar mepacrina , un antipalúdico fabricado exclusivamente en Alemania antes de la guerra. [7]
Rose y su colega Frank Curd decidieron concentrarse en las pirimidinas, ya que eran relativamente fáciles de sintetizar, aunque el grupo asesor recomendó no hacerlo porque la mayoría de los antipalúdicos en ese momento eran quinolinas o acridinas . Al revisar los posibles derivados de la 2,4-diaminopiridina con una cadena lateral básica y una fracción bencenoide uno tras otro, notaron un patrón geométrico en los análogos efectivos y se preguntaron si podrían reproducir su interesante actividad biológica con moléculas aún más simples, sin el anillo de pirimidina, y probaron con biguanidas (en ese entonces llamadas diguanidas) con las que Rose estaba familiarizado debido a su investigación anterior sobre sulfonamidas con gran efecto. [8] El fármaco fue introducido por ICI en 1945.
El proguanil se utiliza para la prevención y el tratamiento de la malaria tanto en adultos como en niños, en particular en zonas donde se ha informado de casos de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina . Por lo general, se toma en combinación con atovacuona , otro fármaco antipalúdico. [9]
También es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las otras formas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos ; la tasa de éxito supera el 93%. [10]
El proguanil es generalmente bien tolerado y la mayoría de las personas no experimentan efectos secundarios. Sin embargo, los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, náuseas, dolor de cabeza y fiebre. Tomar proguanil con alimentos puede disminuir estos efectos secundarios. [11] Proguanil no debe ser tomado por personas con insuficiencia renal grave, mujeres embarazadas o mujeres que estén amamantando a niños de menos de 5 kg. [12] También ha habido informes de niveles elevados de enzimas hepáticas, que pueden permanecer altos hasta 4 semanas después de completar el tratamiento. [13]
Cuando se utiliza solo, el proguanil funciona como un profármaco . Su metabolito activo, el cicloguanil , es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR). [14] Aunque tanto los mamíferos como los parásitos producen DHFR, la actividad inhibidora del cicloguanil es específica para la DHFR parasitaria. Esta enzima es un componente crítico del ciclo del ácido fólico. La inhibición de la DHFR evita que el parásito recicle el dihidrofolato de nuevo a tetrahidrofolato (THF). El THF es necesario para la síntesis de ADN, la síntesis de aminoácidos y la metilación; por lo tanto, la inhibición de la DHFR detiene estos procesos. [15]
El proguanil muestra sinergia cuando se utiliza en combinación con el antipalúdico atovacuona. Este mecanismo de acción difiere de cuando se utiliza proguanil como agente único. En este caso, no se cree que funcione como inhibidor de DHFR. Se ha demostrado que la adición de proguanil reduce la resistencia a la atovacuona y aumenta la capacidad de esta última para desencadenar una cascada apoptótica mitocondrial. [16] Esto se conoce comúnmente como "colapso del potencial de membrana mitocondrial". [17] El proguanil reduce la concentración efectiva de atovacuona necesaria para aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial. [18]
