La pirimetamina , que se vende bajo la marca Daraprim , entre otras, es un medicamento que se utiliza con leucovorina (la leucovorina se utiliza para disminuir los efectos secundarios de la pirimetamina; no tiene actividad antiparasitaria intrínseca) para tratar las enfermedades parasitarias toxoplasmosis y cistoisosporiasis . [3] [4] También se utiliza con dapsona como una opción de segunda línea para prevenir la neumonía por Pneumocystis jiroveci en personas con VIH/SIDA . [3] Anteriormente se utilizaba para la malaria, pero ya no se recomienda debido a la resistencia. [3] La pirimetamina se toma por vía oral . [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen malestar gastrointestinal, reacciones alérgicas graves y supresión de la médula ósea . [3] No debe ser utilizado por personas con deficiencia de folato que haya resultado en anemia . [3] Existe la preocupación de que pueda aumentar el riesgo de cáncer. [3] Si bien se usa ocasionalmente durante el embarazo, no está claro si la pirimetamina es segura para el bebé. [1] La pirimetamina está clasificada como un antagonista del ácido fólico . [3] Funciona inhibiendo el metabolismo del ácido fólico y, por lo tanto, la fabricación de ADN . [3]
La pirimetamina también se ha utilizado en varios ensayos para tratar la retinocoroiditis . [9]
Consideraciones sobre el embarazo
La pirimetamina está clasificada como categoría C en el embarazo en los Estados Unidos. [1] [10] Hasta la fecha, no hay suficiente evidencia disponible sobre sus riesgos en el embarazo o sus efectos en el feto. [10] [11]
Malaria
Es principalmente activo contra Plasmodium falciparum , pero también contra Plasmodium vivax . [12] Debido a la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a la pirimetamina , la pirimetamina sola rara vez se utiliza ahora. En combinación con una sulfonamida de acción prolongada como la sulfadiazina , se utilizó ampliamente, como en Fansidar , aunque la resistencia a esta combinación está aumentando. [12]
Cuando se utilizan dosis más altas, como en el tratamiento de la toxoplasmosis, la pirimetamina puede causar síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, glositis , anorexia y diarrea. [11] [13] También se observa una erupción, que puede ser indicativa de una reacción de hipersensibilidad, particularmente en combinación con sulfonamidas. [11] Los efectos del sistema nervioso central incluyen ataxia, temblores y convulsiones. [13] También pueden ocurrir efectos secundarios hematológicos como trombocitopenia , leucopenia y anemia. [13]
Interacciones
Otros agentes antifolato como el metotrexato y la trimetoprima pueden potenciar las acciones antifolato de la pirimetamina, lo que puede provocar deficiencia de folato, anemia y otras discrasias sanguíneas . [8]
Mecanismo de acción
La pirimetamina interfiere con la regeneración del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato al inhibir competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa . [14] El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de ADN y ARN en muchas especies, incluidos los protozoos. [14] También se ha descubierto que reduce la expresión de SOD1 , una proteína clave involucrada en la esclerosis lateral amiotrófica. [15] [16]
Otros medicamentos
La pirimetamina generalmente se administra con ácido folínico y sulfadiazina. [10]
Las sulfonamidas (por ejemplo, la sulfadiazina ) inhiben la dihidropteroato sintetasa , una enzima que participa en la síntesis de ácido fólico a partir del ácido para-aminobenzoico . Por lo tanto, las sulfonamidas funcionan sinérgicamente con la pirimetamina al bloquear una enzima diferente necesaria para la síntesis de ácido fólico.
El ácido folínico (leucovorina) es un derivado del ácido fólico que se convierte en tetrahidrofolato , la principal forma activa del ácido fólico, in vivo , sin depender de la dihidrofolato reductasa. El ácido folínico reduce los efectos secundarios relacionados con la deficiencia de folato en el paciente.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a la pirimetamina está muy extendida. Las mutaciones en el gen de la malaria que codifica para la dihidrofolato reductasa pueden reducir su eficacia. [17] Estas mutaciones disminuyen la afinidad de unión entre la pirimetamina y la dihidrofolato reductasa a través de la pérdida de enlaces de hidrógeno e interacciones estéricas . [18]
Historia
La síntesis de pirimetamina generalmente comienza con p -clorofenilacetonitrilo, que experimenta una reacción de condensación con el éster propionato de etilo ; el producto de esto luego reacciona con diazometano para formar un éter enólico , que reacciona con guanidina libre en una segunda reacción de condensación.
La científica estadounidense ganadora del Premio Nobel Gertrude Elion desarrolló el fármaco en Burroughs-Wellcome (ahora parte de GlaxoSmithKline) para combatir la malaria. [19] La pirimetamina ha estado disponible desde 1953. [20] En 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de comercialización de Daraprim a CorePharma. Impax Laboratories intentó comprar CorePharma en 2014 y completó la adquisición, incluyendo Daraprim, en marzo de 2015. [21] En agosto de 2015, los derechos fueron comprados por Turing Pharmaceuticals . [22] Posteriormente, Turing se hizo famosa por una controversia sobre el aumento de precios cuando aumentó el precio de una dosis del fármaco en el mercado estadounidense de 13,50 dólares estadounidenses a 750 dólares estadounidenses, un aumento del 5500%. [23]
Sociedad y cultura
Ciencias económicas
En Estados Unidos, en 2015, Turing Pharmaceuticals fue criticada por aumentar el precio 50 veces, de 13,50 dólares a 750 dólares por comprimido, [24] lo que llevó a un coste de 75.000 dólares por tratamiento, según se informó en un hospital. [25]
Estados Unidos
En los Estados Unidos, en 2015, con la adquisición por parte de Turing Pharmaceuticals de los derechos de comercialización en ese país de los comprimidos de Daraprim, [26] Daraprim se convirtió en un producto de farmacia de un solo proveedor y de especialidad, y se aumentó el precio. [27] El coste de un tratamiento mensual para una persona con una dosis de 75 mg aumentó a unos 75.000 dólares al mes en un hospital, o 750 dólares por comprimido, mientras que antes su precio era de 13,50 dólares. [28]
Los pacientes ambulatorios ya no podían obtener el medicamento en una farmacia comunitaria, sino solo a través de una única farmacia dispensadora, Walgreens Specialty Pharmacy, y las instituciones ya no podían realizar pedidos a su mayorista general, sino que tenían que configurar una cuenta en el programa Daraprim Direct. [27] [29] Las presentaciones de Retrophin , una empresa anteriormente dirigida por Martin Shkreli , director ejecutivo de Turing, de la cual Turing adquirió los derechos de Daraprim, sugirieron que un sistema de distribución cerrado podría impedir que los competidores genéricos obtuvieran legalmente los medicamentos para los estudios de bioequivalencia necesarios para la aprobación de la FDA de un medicamento genérico. [29]
Shkreli defendió el aumento de precio diciendo: "Si hubiera una empresa que vendiera un Aston Martin al precio de una bicicleta, y nosotros compramos esa empresa y pedimos que nos cobren los precios de Toyota, no creo que eso deba ser un delito". [30] [31] Como resultado de la reacción, Shkreli contrató a una empresa de relaciones públicas de crisis para que le ayudara a explicar la medida de su fondo. [32] Turing Pharmaceuticals anunció el 24 de noviembre de 2015, "que no reduciría el precio de lista de ese medicamento después de todo", pero que ofrecería programas de asistencia al paciente. [33] El periodista del New York Times Andrew Pollack señaló que estos programas "son estándar para las empresas que venden medicamentos a precios extremadamente altos. Permiten a los pacientes obtener el medicamento mientras trasladan la mayor parte de los costos a las compañías de seguros y los contribuyentes". [33]
En 2016, un grupo de estudiantes de secundaria de Sydney Grammar, apoyado por la Universidad de Sydney, preparó pirimetamina como una ilustración de que la síntesis es comparativamente fácil y el aumento de precio injustificable. Su equipo produjo 3,7 g por 20 dólares estadounidenses, lo que habría valido entre 35.000 y 110.000 dólares estadounidenses en los Estados Unidos en ese momento. [35] Shkreli dijo que los escolares no eran competencia, probablemente porque los estudios de bioequivalencia necesarios requieren una muestra del medicamento existente proporcionada directamente por la empresa, y no simplemente comprada en una farmacia, que Turing podría negarse a proporcionar. [36] [37] No obstante, el trabajo de los estudiantes apareció en The Guardian [36] y la revista Time , [38] y en ABC Australia , [35] la BBC , [37] y CNN . [39]
El 22 de octubre de 2015, Imprimis Pharmaceuticals anunció que había puesto a disposición formulaciones compuestas y personalizables de pirimetamina y leucovorina en cápsulas para tomar por vía oral a un precio inicial de tan solo $99 por un frasco de 100 unidades en los Estados Unidos. [40] La pirimetamina fue aprobada como genérico en los Estados Unidos en febrero de 2020. [7]
En enero de 2020, la FTC presentó una demanda contra Vyera "alegando un elaborado plan anticompetitivo para preservar un monopolio del medicamento que salva vidas, Daraprim". [41] Se llegó a un acuerdo en diciembre de 2021. Según AP News , el acuerdo "requiere que Vyera y Phoenixus proporcionen hasta $ 40 millones en alivio durante 10 años a los consumidores que supuestamente fueron estafados por sus acciones y les exige que pongan Daraprim a disposición de cualquier competidor genérico potencial al costo de producir el medicamento". [42] Según Law360 , el ejecutivo de la empresa Kevin Mulleady "aceptó una prohibición de siete años de trabajar o tener más del 8% de las acciones de la mayoría de las empresas farmacéuticas". [43]
Otros países
En la India, se encuentran disponibles múltiples combinaciones de pirimetamina genérica a un precio que oscila entre 0,04 y 0,10 dólares estadounidenses cada una (3 a 7 rupias). [44] [45] [46] [47]
En el Reino Unido, el mismo fármaco está disponible en GSK a un costo de US$20 (£13) por 30 comprimidos (alrededor de US$0,66 cada uno). [48]
En Australia, el medicamento está disponible en la mayoría de las farmacias a un costo de US$9,35 (A$12,99) por 50 tabletas (alrededor de US$0,18 cada una). [49]
En Brasil , el medicamento está disponible a R$ 0,07 por pastilla, o aproximadamente US$ 0,02. [50]
En Suiza , el medicamento está disponible a un precio de 9,45 dólares estadounidenses (9,05 francos suizos) por 30 comprimidos (alrededor de 0,32 dólares estadounidenses cada uno). [51]
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Enlaces externos
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"Pirimetamina". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
