Los antifolatos son una clase de medicamentos antimetabolitos que antagonizan (es decir, bloquean) las acciones del ácido fólico (vitamina B 9 ). [1] La función principal del ácido fólico en el cuerpo es la de cofactor de varias metiltransferasas involucradas en la biosíntesis de serina, metionina, timidina y purina. En consecuencia, los antifolatos inhiben la división celular, la síntesis y reparación de ADN/ARN y la síntesis de proteínas. Algunos como el proguanil, la pirimetamina y la trimetoprima inhiben selectivamente las acciones del folato en organismos microbianos como bacterias, protozoos y hongos. La mayoría de los antifolatos funcionan inhibiendo la dihidrofolato reductasa (DHFR). [2]
Muchos son principalmente inhibidores de DHFR, pero raltitrexed es un inhibidor de la timidilato sintasa y pemetrexed inhibe ambas enzimas y una tercera enzima.
Los antifolatos actúan específicamente durante la síntesis de ADN y ARN, y por lo tanto son citotóxicos durante la fase S del ciclo celular. Por lo tanto, tienen un mayor efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente (como las células malignas y mieloides, y las mucosas gastrointestinales y bucales), que replican su ADN con mayor frecuencia, y por lo tanto inhiben el crecimiento y la proliferación de estas células no cancerosas, además de causar los efectos secundarios enumerados.
La acción antifolato se dirige específicamente a las células que se dividen rápidamente y tiende a tener efectos adversos sobre la médula ósea , la piel y el cabello . Como el folato es vital en el primer trimestre del embarazo para el desarrollo fetal saludable, el uso de antifolatos está fuertemente contraindicado durante el embarazo y conlleva un riesgo teratogénico significativo .
Las dosis bajas de metotrexato pueden agotar las reservas de folato y causar efectos secundarios similares a los de la deficiencia de folato . Tanto las dietas ricas en folato como los suplementos de ácido fólico pueden ayudar a reducir los efectos secundarios tóxicos del metotrexato en dosis bajas sin disminuir su eficacia. [8] [9] Cualquier persona que tome metotrexato en dosis bajas para los problemas de salud mencionados anteriormente debe consultar con un médico sobre la necesidad de un suplemento de ácido fólico.
Si bien el papel del folato como tratamiento del cáncer está bien establecido, su eficacia a largo plazo se ve disminuida por la respuesta celular. En respuesta a la disminución del tetrahidrofolato (THF), la célula comienza a transcribir más DHF reductasa, la enzima que reduce el DHF a THF. Debido a que el metotrexato es un inhibidor competitivo de la DHF reductasa, el aumento de las concentraciones de DHF reductasa puede superar la inhibición de los fármacos.
Se están desarrollando muchos medicamentos nuevos para reducir la resistencia a los fármacos antifolato . [10] [11]
El nombre antifolato generalmente se refiere a medicamentos cuyo antagonismo del folato es intencional. En contraste, hay otros medicamentos, de varias clases de medicamentos , que antagonizan el folato incidentalmente, como un efecto adverso , ya sea leve o grave. Este efecto a menudo no se nota excepto cuando causa un defecto del tubo neural en un feto gestado por una mujer que toma el medicamento. Dichos medicamentos incluyen algunos anticonvulsivos ( ácido valproico , carbamazepina , fenobarbital , fenitoína y primidona ) y trimetoprima . La lamotrigina también es un anticonvulsivo con efectos antifolato débiles conocidos (a partir de pruebas in vitro ). [12]
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