Los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (sNRI) son una clase de fármacos que se han comercializado como antidepresivos y se utilizan para varios trastornos mentales , principalmente la depresión y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). El transportador de noradrenalina (NET) sirve como mecanismo fundamental para la inactivación de la señalización noradrenérgica debido a la terminación de NET en la recaptación de noradrenalina (NE). La selectividad y el mecanismo de acción de los fármacos NRI siguen en gran parte sin resolverse y, hasta la fecha, solo hay disponible un número limitado de inhibidores selectivos de NRI. El primer NRI selectivo disponible comercialmente fue el fármaco reboxetina (Edronax), desarrollado como terapia de primera línea para el trastorno depresivo mayor . La atomoxetina (Strattera) es otro NRI potente y selectivo que también es eficaz y bien tolerado para el tratamiento del TDAH en adultos; también puede ser una nueva opción de tratamiento para adultos con TDAH, particularmente para aquellos pacientes con riesgo de abuso de sustancias .
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (NRI) son generalmente bien tolerados, pero los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza , sequedad de boca , dolor abdominal , pérdida de apetito , náuseas , vómitos y somnolencia . Se ha informado de un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , pero por lo general no son clínicamente importantes. Los efectos adversos sexuales están relacionados principalmente con dificultades de excitación masculina y disminución de la libido tanto en hombres como en mujeres, pero son significativamente menos comunes que con los fármacos serotoninérgicos. Otros efectos secundarios son retención urinaria , estreñimiento , sudoración e insomnio . Lo que se pueden considerar efectos secundarios graves son pensamientos de suicidio , agresividad y alucinaciones . [5] [6] [7]
Si las personas están tomando medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), no deben tomar inhibidores de la MAO al mismo tiempo, ya que esto puede aumentar la concentración plasmática de IRS en el cuerpo.
Tenga cuidado al tomar atomoxetina en combinación con: [8]
Tenga cuidado al tomar reboxetina en combinación con: [9]
Se deben tener en cuenta algunas contraindicaciones para atomoxetina. La primera es la hipersensibilidad ; los pacientes que se sabe que son hipersensibles a atomoxetina u otros componentes del producto deben evitar su uso. Los inhibidores de la MAO (IMAO) también deben tenerse en cuenta como contraindicaciones. Atomoxetina no debe tomarse dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción de un IMAO o evitar por completo la toma de IMAO. Lo mismo se aplica al tratamiento con un IMAO, que no debe iniciarse dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción de atomoxetina. Pueden producirse reacciones graves y a veces fatales cuando atomoxetina y medicamentos que afectan la concentración cerebral de monoaminas se administran simultáneamente o muy cerca. Ejemplos de reacciones son hipertermia , inflexibilidad, mioclonía y estados mentales alterados que incluyen agitación extrema, que posiblemente progrese a delirio y coma . Un mayor riesgo de midriasis se asoció con el uso de Strattera en ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Strattera en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho . Los pacientes con feocromocitoma o antecedentes de feocromocitoma no deben tomar Strattera debido a que se han notificado reacciones graves ( presión arterial elevada y taquiarritmia ) en pacientes que recibieron Strattera. Por último, pero no por ello menos importante, los pacientes con trastornos cardíacos o vasculares graves no deben utilizar Strattera. [8]
La única contraindicación que se informa en la base de datos IMB Micromedex es la hipersensibilidad previa al compuesto activo, reboxetina . [10]
La norepinefrina (NE), también conocida como noradrenalina, es un neurotransmisor que se libera predominantemente de los extremos de las fibras nerviosas simpáticas . [11] El sistema nervioso simpático se estimula en situaciones de miedo y provoca la respuesta de “ lucha o huida ” tanto en animales como en humanos. [12] Este estímulo provoca la liberación de catecolaminas como la NE. La clase química de las catecolaminas tiene efectos cronotrópicos , inotrópicos y dromotrópicos positivos que conducen a un aumento de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y el gasto cardíaco . [13] La NE es uno de los neurotransmisores cruciales en el sistema nervioso central (SNC) y desempeña un papel importante en la regulación de la presión arterial, el metabolismo energético y el control de los músculos flexores . [14] La sustancia participa en la regulación del sueño y el estado de ánimo, la expresión del comportamiento y el grado general de alerta y excitación . [11] Ante una amenaza , ya sea real o percibida, la NE, al ser el modulador de receptores más destacado, activa adaptaciones conductuales para mantener la homeostasis . Las respuestas fisiológicas en estas situaciones amenazantes crean emociones de estrés y ansiedad aguda . Respuestas como dilatación de bronquiolos y pupilas , aumento de la frecuencia cardíaca y de la secreción de renina renal , constricción de los vasos sanguíneos e inhibición del peristaltismo . [12] La noradrenalina se biosintetiza a partir del aminoácido precursor tirosina y luego se hidroxila secuencialmente a dihidroxifenilalanina , también conocida como Dopa. La descarboxilación de la Dopa genera el neurotransmisor dopamina , que posteriormente, cuando se hidroxila, produce noradrenalina. [11]
Aproximadamente el 90% de la NE liberada de las fibras nerviosas simpáticas es absorbida nuevamente por las neuronas adrenérgicas posganglionares a través de la proteína NET. La recaptación de NE se vuelve a empaquetar en vesículas o se degrada por la enzima monoaminooxidasa ( MAO ). [14] [15] La NET se encuentra en la membrana plasmática de las neuronas noradrenérgicas y sirve como mecanismo fundamental para terminar los efectos biológicos de la NE en la sinapsis . El proceso de inactivación de NE, cuando es absorbido por la NET, es crucial para prevenir un aumento excesivo de la concentración de NE en la hendidura sináptica . La recaptación de NE es competitiva con varias aminas y fármacos naturales . [11]
El NET es un objetivo para fármacos , que son potentes e inhibidores selectivos o mixtos del NET (por ejemplo, atomoxetina y reboxetina ), llamados NRI, se han desarrollado con éxito para tratar varios trastornos mentales , pero desafortunadamente también drogas de abuso (por ejemplo, cocaína ). Los fármacos NRI utilizados médicamente para trastornos mentales incluyen trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión , trastornos de ansiedad , trastornos del estado de ánimo , trastornos de la personalidad , trastorno bipolar , trastornos psicosexuales y esquizofrenia . [11] Los fármacos NRI se unen al NET e inhiben la recaptación de NE. Por lo tanto, estos fármacos aumentan la disponibilidad de NE para unirse a los receptores postsinápticos que regulan la neurotransmisión adrenérgica . [16] Los NRI selectivos bloquean solo el transportador de monoamina NET, excluyendo los otros dos transportadores de monoamina ( DAT y SERT ) para dopamina y serotonina . Porque si el fármaco NRI afecta a esos otros transportadores de monoamina, se llamarían inhibidores no selectivos . Sin embargo, la selectividad y el mecanismo de acción de los fármacos NRI siguen siendo desconocidos y, hasta la fecha, sólo se dispone de un número muy limitado de inhibidores selectivos de NRI. La investigación ha demostrado que estos nuevos ligandos varían tanto en la selectividad como en la potencia en cada uno de estos tres sitios transportadores de monoamina (NET, DAT y SERT). Sin embargo, estos ligandos pueden ser de valor para aclarar los mecanismos farmacológicos y en el descubrimiento de nuevos fármacos NRI selectivos con menos efectos secundarios . [11]
Atomoxetina
La farmacocinética de la atomoxetina es similar en niños, adolescentes y adultos. La farmacocinética de la atomoxetina no se ha estudiado en niños menores de 6 años. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que las cápsulas de atomoxetina y las soluciones orales son equivalentes. La atomoxetina es muy soluble en agua, por lo que se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. [18] La atomoxetina alcanza la Cmax 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad de la atomoxetina después de la administración oral es del 63-94%, depende de las diferencias individuales en el metabolismo de primer paso . [18] La atomoxetina se distribuye ampliamente y está altamente (98%) unida a las proteínas plasmáticas , principalmente a la albúmina . El volumen de distribución de la atomoxetina es de 0,85 L/kg, con una partición limitada en los glóbulos rojos . [18] La atomoxetina se metaboliza principalmente por el sistema enzimático del citocromo P4502D6 ( CYP2D6 ). [18] El principal metabolito formado es la 4-hidroxiatomoxetina, que se glucurona rápidamente. La 4-hidroxiatomoxetina es equivalente a la atomoxetina pero es mucho menor en el plasma. [8] La semivida de eliminación media de la atomoxetina después de la administración oral es de 3,6 horas en individuos con metabolismo extenso y de 21 horas en aquellos con un metabolismo lento. [8] [19] La atomoxetina se excreta principalmente como 4-hidroxiatomoxetina-O-glucurónido con la orina . [19]
Reboxetina
Si un adulto sano toma 4 mg de reboxetina por vía oral, los niveles máximos pueden ser de aproximadamente 130 ng/mL y se alcanzan dentro de las 2 horas posteriores a la administración. [20] La administración de reboxetina con alimentos retrasó la tasa de absorción aproximadamente 2 horas sin afectar el grado de absorción. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 94%. Las concentraciones plasmáticas de reboxetina cayeron en una fase exponencial (monoexponencial) con una vida media de aproximadamente 12 horas. El estado estacionario se observa dentro de los 5 días. [21] [22] La reboxetina se une a las proteínas en un 97% en personas jóvenes y en un 92% en ancianos y se distribuye en el agua corporal total . [22] La radiactividad excretada en la orina corresponde al 78% de la dosis. Aunque el fármaco permanece principalmente inalterado en la circulación sanguínea (70% de la radiactividad total, como el área bajo la curva de concentración ( AUC )), solo alrededor del 10% de la dosis se excreta inalterada en la orina. [20] La reboxetina se metaboliza casi por completo después de la administración oral. El fármaco se metaboliza principalmente a través de la o-desalquilación y oxidación del anillo de morfolina y la hidroxilación del anillo etoxifenoxi. [20] Los estudios in vitro indican que la enzima CYP450(3A4) es la principal responsable del metabolismo de la reboxetina. [22] El fármaco está disponible como un compuesto racémico. El enantiómero RR es 10 veces menos potente que el enantiómero SS. El enantiómero SS (más potente) tiene un nivel plasmático que es dos veces menor que la excreción urinaria. [21] La eliminación de la reboxetina se produce principalmente a través del metabolismo hepático (por el citocromo P450 3A4) con una semivida terminal media de unas 12 horas. [22] No se observó ninguna diferencia significativa en las semividas terminales de los diastereómeros RR y SS. Aproximadamente el 10% de la dosis de reboxetina se elimina por vía renal. [21]
En pacientes adultos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad , la dosis inicial de atomoxetina debe ser de 40 mg diarios. La dosis debe aumentarse después de un mínimo de 3 días hasta una dosis objetivo de 80 mg diarios en una dosis única por la mañana. Los 80 mg/día también pueden tomarse en dos dosis divididas por la mañana y por la tarde. Después de 2 a 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 100 mg/día, pero no se recomiendan dosis superiores a 100 mg/día. [23]
En el uso de atomoxetina en niños (de 6 años o más y hasta 70 kg) con trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el tratamiento agudo debe iniciarse con aproximadamente 0,5 mg/kg por vía oral al día. La dosis debe aumentarse después de un mínimo de 3 días hasta aproximadamente 1,2 mg/kg al día (dosis objetivo) en una dosis única o en dos dosis divididas (por la mañana y por la tarde). Para niños mayores de 6 años, de más de 70 kg, el tratamiento agudo debe iniciarse con 40 mg/día por vía oral y aumentarse hasta 80 mg/día después de un mínimo de 3 días. La dosis puede tomarse en una dosis única por la mañana o en dos dosis divididas (por la mañana y por la tarde). Después de 2 a 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 100 mg/día. [23]
En el uso de reboxetina para la depresión , los estudios clínicos han demostrado que la mayoría de los pacientes son tratados con una dosis inicial de reboxetina de 8 mg/día, la mayoría de las veces en dosis divididas. Dependiendo de la tolerancia y la necesidad del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg/día. No se recomiendan dosis superiores a 12 mg/día. Las dosis deben ajustarse en caso de insuficiencia renal , insuficiencia hepática y en pacientes geriátricos . [10]
La atomoxetina contiene una fracción de ariloxipropilamina que se ha relacionado con la actividad inhibidora de la recaptación de monoamina . Su selectividad para el transportador de norepinefrina (NET) se debe a su sustituyente metilo en la posición 2' del anillo de fenilo . [24] La investigación ha demostrado que un grupo metilo en la posición 2' proporciona más afinidad hacia NET que un grupo metoxi en la misma posición. [25] El grupo amina de la atomoxetina se une a los aminoácidos de NET con un puente salino y enlaces de hidrógeno, mientras que los grupos fenilo y metilfenilo tienen interacciones hidrófobas . [26] La reboxetina tiene dos centros quirales y el ingrediente activo es una mezcla de los enantiómeros (R,R)-(-)- y (S,S)-(+) . [27] La reboxetina, como la atomoxetina, contiene una fracción de ariloxipropilamina y tiene un grupo etoxi en la posición 2' del anillo de fenilo. Pero la principal diferencia con la atomoxetina es el grupo morfolina en lugar de una amina secundaria. [24] El grupo morfolina de la reboxetina forma un puente salino y enlaces de hidrógeno con los aminoácidos de NET. Mientras que los grupos fenilo y etiloxifenilo forman interacciones hidrofóbicas. [26]
La fracción ariloxipropilamina también se encuentra en muchos otros inhibidores de la recaptación de monoaminas , pero la ubicación de los sustituyentes en el anillo de fenilo determina la selectividad. Los compuestos con sustituyentes en la posición 2' tienen selectividad para NET. Los compuestos con sustituyentes en la posición 4' son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina y paroxetina. Luego está la duloxetina , que tiene un grupo fenilo unido en las posiciones 2' y 3' y tiene una afinidad similar para ambos transportadores. [24]
En la década de 1950, se produjo un gran avance en la psicofarmacología en todo el mundo. Luego, a lo largo de las décadas de 1960 y 1970, se hicieron grandes avances en la síntesis e identificación de fármacos psicoactivos que eran útiles en el tratamiento de varios trastornos mentales . Aquí, los científicos se dieron cuenta de que estos fármacos interactúan con receptores ubicados en las neuronas que conducen a cambios en el funcionamiento neuronal. La conexión se hizo poco después del descubrimiento de las catecolaminas que tienen efectos sobre la emoción, relacionados con la depresión , y fue de amplio interés. Se descubrió la disminución de los niveles de ciertos neurotransmisores , catecolaminas como la norepinefrina, la dopamina y la serotonina, y su papel en la patogénesis de la depresión. [28] Estos descubrimientos pasados en psicofarmacología condujeron al desarrollo de antidepresivos y una gama de fármacos con diferentes funciones en esos neurotransmisores. Pero una nueva generación de antidepresivos fue el resultado del descubrimiento de los ISRS , por ejemplo, la fluoxetina . Aunque los ISRS son un grupo de fármacos antidepresivos eficaces con muy pocos efectos secundarios graves , no son universalmente eficaces y también pueden tener algunos efectos secundarios desagradables, como aumento de peso, trastornos del sueño y ansiedad . [11] Farmacológicamente y químicamente no relacionados con los ISRS, en las últimas cuatro décadas, se ha afirmado que la noradrenalina desempeña un papel importante, posiblemente primario, en el tratamiento de los trastornos mentales. Esto se debió a la noción de que la depresión se debía principalmente a los déficits de noradrenalina, en parte basándose en el hecho de que los fármacos que alivian la depresión aumentan los niveles de noradrenalina en el cerebro. [28] Hasta la fecha, un gran número de inhibidores potentes y selectivos (también mixtos) de NET, por ejemplo, los NRI selectivos, se han comercializado como antidepresivos. [11] El primer inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (NRI) disponible comercialmente fue la reboxetina (Edronax) y se desarrolló como una terapia de primera línea para el trastorno depresivo mayor . [29] La selectividad de la reboxetina para los NET da como resultado un perfil de efectos secundarios benigno porque el fármaco es bien tolerado. [11] En los laboratorios de Química de Farmitalia Carlo Erba (Milán, Italia), se sintetizó reboxetina según el método general descrito por Melloni et al. [30] En 1993 Kabi Pharmacia , gigante farmacéutico con sede en Suecia, compró Farmitalian y en 2003 Pfizer.comprado en Pharmacia. [31] [32] La atomoxetina (Strattera) es otro inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina potente que también es un tratamiento eficaz y bien tolerado para adultos con TDAH. Este fármaco fue el primer tratamiento para el TDAH que se aprobó especialmente para uso en adultos. Los estudios demostraron que la atomoxetina no es un estimulante y conlleva un riesgo insignificante de abuso. Este descubrimiento fue innovador como una nueva opción de tratamiento beneficiosa para adultos con TDAH, especialmente aquellos pacientes con riesgo de abuso de sustancias . [11]