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síndrome serotoninérgico

El síndrome serotoninérgico ( SS ) es un grupo de síntomas que pueden ocurrir con el uso de ciertos medicamentos o fármacos serotoninérgicos . [1] Los síntomas pueden variar de leves a graves y son potencialmente mortales. [4] [5] [2] Los síntomas en casos leves incluyen presión arterial alta y frecuencia cardíaca rápida ; generalmente sin fiebre . [2] Los síntomas en casos moderados incluyen temperatura corporal alta , agitación, aumento de reflejos , temblores , sudoración , pupilas dilatadas y diarrea . [1] [2] En casos graves, la temperatura corporal puede aumentar a más de 41,1 °C (106,0 °F). [2] Las complicaciones pueden incluir convulsiones y degradación muscular extensa . [2]

El síndrome serotoninérgico generalmente es causado por el uso de dos o más medicamentos o fármacos serotoninérgicos. [2] Esto puede incluir inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos (ATC), anfetaminas , petidina (meperidina), tramadol , dextrometorfano , buspirona , L- triptófano , 5-hidroxitriptófano , hierba de San Juan , triptanos , éxtasis (MDMA), metoclopramida o cocaína . [2] Ocurre en aproximadamente el 15% de las sobredosis de ISRS. [3] Es una consecuencia predecible del exceso de serotonina en el sistema nervioso central . [6] La aparición de los síntomas suele ocurrir al día siguiente de la administración adicional de serotonina. [2]

El diagnóstico se basa en los síntomas de una persona y el historial de uso de medicamentos. [2] Se deben descartar otras afecciones que pueden producir síntomas similares, como el síndrome neuroléptico maligno , la hipertermia maligna , la toxicidad anticolinérgica , el golpe de calor y la meningitis . [2] Ninguna prueba de laboratorio puede confirmar el diagnóstico. [2]

El tratamiento inicial consiste en suspender los medicamentos que puedan estar contribuyendo. [1] En aquellos que están agitados, se pueden usar benzodiazepinas . [1] Si esto no es suficiente, se puede utilizar un antagonista de la serotonina como la ciproheptadina . [1] En personas con una temperatura corporal alta, es posible que se necesiten medidas de enfriamiento activo . [1] El número de casos de SS que ocurren cada año no está claro. [3] Con una intervención médica adecuada, el riesgo de muerte es bajo, probablemente menos del 1%. [7] El caso de alto perfil de Libby Zion , quien generalmente se acepta que murió a causa de SS, resultó en cambios en la educación de posgrado en medicina en el estado de Nueva York . [6] [8]

Signos y síntomas

Clonus visto en una persona con síndrome serotoninérgico

La aparición de los síntomas suele ser relativamente rápida y el SS abarca una amplia gama de hallazgos clínicos. Los síntomas leves pueden consistir en aumento del ritmo cardíaco , escalofríos, sudoración , pupilas dilatadas , mioclonías (sacudidas o espasmos intermitentes) y reflejos hiperactivos . [6] (Muchos de estos síntomas pueden ser efectos secundarios del fármaco o interacción farmacológica que causa niveles excesivos de serotonina en lugar de un efecto de serotonina elevada en sí). El temblor es un efecto secundario común de la acción de la MDMA sobre la dopamina , mientras que la hiperreflexia es sintomático de la exposición a agonistas de la serotonina . La intoxicación moderada incluye anomalías adicionales como ruidos intestinales hiperactivos, presión arterial alta e hipertermia ; una temperatura de hasta 40 °C (104 °F). Los reflejos hiperactivos y el clonus en casos moderados pueden ser mayores en los miembros inferiores que en los superiores . Los cambios mentales incluyen hipervigilancia o insomnio y agitación . [6] Los síntomas graves incluyen aumentos graves de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La temperatura puede elevarse por encima de 41,1 °C (106,0 °F) en casos potencialmente mortales. Otras anomalías incluyen acidosis metabólica , rabdomiolisis , convulsiones , insuficiencia renal y coagulación intravascular diseminada ; Estos efectos suelen surgir como consecuencia de la hipertermia. [6] [9]

Los síntomas suelen presentarse como una tríada clínica de anomalías: [6] [10]

Causas

Numerosos medicamentos y drogas ilegales pueden causar SS cuando se toman solos en dosis altas o en combinación con otros agentes serotoninérgicos. La siguiente tabla enumera algunos de estos.

Muchos casos de toxicidad por serotonina ocurren en personas que han ingerido combinaciones de medicamentos que aumentan sinérgicamente la serotonina sináptica. [10] También puede ocurrir debido a una sobredosis de un solo agente serotoninérgico. [27] La ​​combinación de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con precursores como el L-triptófano o el 5-hidroxitriptófano plantea un riesgo particularmente agudo de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. [28] El caso de la combinación de IMAO con agonistas triptamínicos (comúnmente conocidos como ayahuasca ) puede presentar peligros similares a su combinación con precursores, pero este fenómeno ha sido descrito en términos generales como el efecto queso . Muchos IMAO inhiben irreversiblemente la monoaminooxidasa . En el caso de inhibidores irreversibles, el organismo puede tardar al menos cuatro semanas en reemplazar esta enzima. [29] Con respecto a los antidepresivos tricíclicos, sólo la clomipramina y la imipramina tienen riesgo de causar SS. [30]

Es posible que se haya pensado erróneamente que muchos medicamentos causan SS. Por ejemplo, algunos informes de casos han implicado a los antipsicóticos atípicos en el SS, pero, según su farmacología, parece poco probable que causen el síndrome. [31] También se ha sugerido que la mirtazapina no tiene efectos serotoninérgicos significativos y, por lo tanto, no es un fármaco de doble acción. [32] También se ha sugerido que el bupropión causa SS, [33] [34] aunque como no hay evidencia de que tenga actividad serotoninérgica significativa, se cree que es poco probable que produzca el síndrome. [35] En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) emitió una alerta sugiriendo que el uso combinado de ISRS o IRSN con medicamentos triptanos o sibutramina podría conducir potencialmente a casos graves de SS. [36] Esto ha sido cuestionado por otros investigadores, ya que ninguno de los casos reportados por la FDA cumplió con los criterios de Hunter para SS. [36] [37] Sin embargo, la afección se ha producido en situaciones clínicas sorprendentes y, debido a las variaciones fenotípicas entre los individuos, se ha asociado con fármacos inesperados, incluida la mirtazapina. [38] [39]

El riesgo relativo y la gravedad de los efectos secundarios serotoninérgicos y la toxicidad de la serotonina, con fármacos individuales y combinaciones, son complejos. Se ha informado SS en pacientes de todas las edades, incluidos ancianos, niños e incluso recién nacidos, debido a la exposición intrauterina . [40] [41] [42] [43] La toxicidad serotoninérgica de los ISRS aumenta con la dosis, pero incluso en caso de sobredosis, es insuficiente para causar muertes por SS en adultos sanos. [44] [45] Las elevaciones de la serotonina del sistema nervioso central (SNC) generalmente solo alcanzan niveles potencialmente fatales cuando se mezclan medicamentos con diferentes mecanismos de acción . [9] Varios fármacos, además de los ISRS, también tienen una potencia clínicamente significativa como inhibidores de la recaptación de serotonina (como el tramadol , la anfetamina y la MDMA) y se asocian con casos graves del síndrome. [6] [46]

Aunque el riesgo para la salud más importante asociado con las sobredosis de opioides es la depresión respiratoria , [47] todavía es posible que un individuo desarrolle SS debido a ciertos opioides sin perder el conocimiento . Sin embargo, la mayoría de los casos de SS relacionados con opioides implican el uso concurrente de un fármaco serotergénico como los antidepresivos . [48] ​​Sin embargo, no es raro que las personas que toman opioides también tomen antidepresivos debido a la comorbilidad del dolor y la depresión. [49]

Los casos en los que los opioides solos son la causa del SS se observan típicamente con tramadol, debido a su doble mecanismo como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina . [50] [51] El SS causado por tramadol puede ser particularmente problemático si una persona que toma el medicamento no es consciente de los riesgos asociados con él e intenta automedicarse síntomas como dolor de cabeza, agitación y temblores con más opioides, lo que exacerba aún más el condición.

Fisiopatología

La serotonina es un neurotransmisor implicado en múltiples procesos biológicos complejos que incluyen agresión, dolor, sueño, apetito, ansiedad, depresión, migraña y vómitos. [10] En humanos, los efectos del exceso de serotonina se observaron por primera vez en 1960 en pacientes que recibían un IMAO y triptófano . [52] El síndrome es causado por un aumento de serotonina en el SNC. [6] Originalmente se sospechó que el agonismo de los receptores 5-HT 1A en los núcleos grises centrales y el bulbo raquídeo era responsable del desarrollo del síndrome. [53] Estudios adicionales han determinado que la sobreestimulación principalmente de los receptores 5-HT 2A parece contribuir sustancialmente a la afección. [53] El receptor 5-HT 1A aún puede contribuir a través de una interacción farmacodinámica en la que el aumento de las concentraciones sinápticas de un agonista de la serotonina satura todos los subtipos de receptores. [6] Además, la hiperactividad noradrenérgica del SNC puede desempeñar un papel, ya que las concentraciones de norepinefrina en el SNC aumentan en el SS y los niveles parecen correlacionarse con el resultado clínico. Otros neurotransmisores también pueden desempeñar un papel; Se ha sugerido que los antagonistas del receptor NMDA y el ácido γ-aminobutírico afectan el desarrollo del síndrome. [6] La toxicidad de la serotonina es más pronunciada después de dosis supraterapéuticas y sobredosis , y se fusionan en un continuo con los efectos tóxicos de la sobredosis. [44] [54]

Concepto de espectro

Un "concepto de espectro" postulado de la toxicidad de la serotonina enfatiza el papel que desempeñan los niveles de serotonina en aumento progresivo en la mediación del cuadro clínico a medida que los efectos secundarios se fusionan con la toxicidad. La relación dosis-respuesta es el efecto de la elevación progresiva de la serotonina, ya sea aumentando la dosis de un fármaco o combinándolo con otro fármaco serotoninérgico que puede producir grandes elevaciones en los niveles de serotonina. [55] [56] Algunos expertos prefieren los términos toxicidad de la serotonina o toxidrome de serotonina, para reflejar con mayor precisión que es una forma de intoxicación . [9] [56]

Diagnóstico

No existe una prueba específica para SS. El diagnóstico se realiza mediante la observación de los síntomas y la investigación de la historia de la persona. [6] Se han propuesto varios criterios. Los primeros criterios evaluados fueron introducidos en 1991 por Harvey Sternbach. [6] [29] [57] Posteriormente, los investigadores desarrollaron las reglas de decisión de los criterios de toxicidad de Hunter, que tienen una mejor sensibilidad y especificidad , 84% y 97%, respectivamente, en comparación con el estándar de oro de diagnóstico realizado por un toxicólogo médico. [6] [10] En 2007, los criterios de Sternbach seguían siendo los más utilizados. [9]

Los síntomas más importantes para el diagnóstico del SS son el temblor, la agresividad extrema, la acatisia o el clonus (espontáneo, inducible y ocular). [10] El examen físico del paciente debe incluir la evaluación de los reflejos tendinosos profundos y la rigidez muscular, la sequedad de la mucosa de la boca , el tamaño y la reactividad de las pupilas, la intensidad de los ruidos intestinales, el color de la piel y la presencia o ausencia de de sudoración. [6] La historia del paciente también juega un papel importante en el diagnóstico, las investigaciones deben incluir consultas sobre el uso de medicamentos recetados y de venta libre , sustancias ilícitas y suplementos dietéticos , ya que todos estos agentes han sido implicados en el desarrollo del SS. . [6] Para cumplir los Criterios de Hunter, un paciente debe haber tomado un agente serotoninérgico y cumplir una de las siguientes condiciones: [10]

Diagnóstico diferencial

La toxicidad por serotonina tiene un cuadro característico que generalmente es difícil de confundir con otras afecciones médicas , pero en algunas situaciones puede pasar desapercibida porque puede confundirse con una enfermedad viral , trastornos de ansiedad , trastornos neurológicos , intoxicación por anticolinérgicos , toxicidad simpaticomimética o empeoramiento psiquiátrico. condición. [6] [9] [58] La afección que más a menudo se confunde con el síndrome serotoninérgico es el síndrome neuroléptico maligno (SNM). [59] [60] Las características clínicas del síndrome neuroléptico maligno y el SS comparten algunas características que pueden dificultar su diferenciación. [61] En ambas condiciones, se desarrolla disfunción autonómica y estado mental alterado . [53] Sin embargo, en realidad son condiciones muy diferentes con diferentes disfunciones subyacentes (exceso de serotonina versus bloqueo de dopamina). Tanto la evolución temporal como las características clínicas del SNM difieren significativamente de las de la toxicidad por serotonina. [10] La toxicidad de la serotonina tiene una aparición rápida después de la administración de un fármaco serotoninérgico y responde al bloqueo de la serotonina, como fármacos como la clorpromazina y la ciproheptadina . El bloqueo del receptor de dopamina (SNM) tiene un inicio lento, generalmente evoluciona durante varios días después de la administración de un fármaco neuroléptico y responde a agonistas de la dopamina como la bromocriptina . [6] [53]

El diagnóstico diferencial puede resultar difícil en pacientes expuestos recientemente a fármacos serotoninérgicos y neurolépticos. La bradicinesia y la rigidez extrapiramidal en forma de "tubo de plomo" están presentes de manera clásica en el NMS, mientras que el SS causa hipercinesia y clonus; Estos distintos síntomas pueden ayudar en la diferenciación. [23] [62]

Gestión

El tratamiento se basa principalmente en suspender el uso de los fármacos precipitantes, la administración de antagonistas de la serotonina como la ciproheptadina (con un régimen de 12 mg para la dosis inicial seguido de 2 mg cada 2 horas hasta el momento clínico), [63] y cuidados de apoyo que incluyen el control de la agitación, el control de la inestabilidad autonómica y el control de la hipertermia. [6] [64] [65] Además, quienes ingieren grandes dosis de agentes serotoninérgicos pueden beneficiarse de la descontaminación gastrointestinal con carbón activado si se puede administrar dentro de una hora después de la sobredosis. [9] La intensidad de la terapia depende de la gravedad de los síntomas. Si los síntomas son leves, el tratamiento puede consistir únicamente en la interrupción del medicamento o medicamentos causantes, ofrecer medidas de apoyo, administrar benzodiazepinas para las mioclonías y esperar a que los síntomas desaparezcan. En los casos moderados se deben corregir todas las anomalías térmicas y cardiorrespiratorias y pueden beneficiarse de los antagonistas de la serotonina. El antagonista de la serotonina ciproheptadina es el tratamiento inicial recomendado, aunque no se han realizado ensayos controlados que demuestren su eficacia para el SS. [9] [66] [67] A pesar de la ausencia de ensayos controlados, hay varios informes de casos que detallan una mejora aparente después de que a las personas se les ha administrado ciproheptadina. [9] Los experimentos con animales también sugieren un beneficio de los antagonistas de la serotonina. [68] La ciproheptadina sólo está disponible en forma de comprimidos y, por lo tanto, sólo puede administrarse por vía oral o mediante sonda nasogástrica ; Es poco probable que sea eficaz en personas a las que se les administra carbón activado y su uso es limitado en casos graves. [9] La ciproheptadina se puede suspender cuando la persona ya no experimenta síntomas y la vida media de los medicamentos serotoninérgicos ya ha pasado. [2]

El tratamiento farmacológico adicional para los casos graves incluye la administración de fármacos antipsicóticos atípicos con actividad antagonista de la serotonina como la olanzapina . [6] Las personas críticamente enfermas deben recibir las terapias anteriores, así como sedación o parálisis neuromuscular. [6] Las personas que tienen inestabilidad autonómica, como presión arterial baja , requieren tratamiento con simpaticomiméticos de acción directa como epinefrina , norepinefrina o fenilefrina . [6] Por el contrario, la hipertensión o la taquicardia se pueden tratar con fármacos antihipertensivos de acción corta como el nitroprusiato o el esmolol ; Se deben evitar los fármacos de acción prolongada como el propranolol , ya que pueden provocar hipotensión y shock. [6] La causa de la toxicidad o acumulación de serotonina es un factor importante para determinar el curso del tratamiento. La serotonina es catabolizada por la monoaminooxidasa A en presencia de oxígeno , por lo que si se tiene cuidado de evitar un aumento peligroso en la temperatura corporal o acidosis metabólica, la oxigenación ayudará a eliminar el exceso de serotonina. El mismo principio se aplica a la intoxicación por alcohol. En los casos de SS causado por IMAO, la oxigenación no ayudará a liberar la serotonina. En tales casos, la hidratación es la principal preocupación hasta que se regenera la enzima.

Agitación

Es posible que se requiera un tratamiento específico para algunos síntomas. Uno de los tratamientos más importantes es el control de la agitación debido a la extrema posibilidad de lesión a la propia persona o a sus cuidadores, se deben administrar benzodiacepinas a la primera señal de ello. [6] No se recomiendan las restricciones físicas para la agitación o el delirio, ya que pueden contribuir a la mortalidad al imponer contracciones musculares isométricas que se asocian con acidosis láctica grave e hipertermia. Si las restricciones físicas son necesarias para una agitación severa, deben reemplazarse rápidamente con sedación farmacológica . [6] La agitación puede causar una gran cantidad de degradación muscular. Esta degradación puede causar daños graves a los riñones a través de una afección llamada rabdomiolisis . [69]

hipertermia

El tratamiento para la hipertermia incluye reducir la hiperactividad muscular mediante sedación con una benzodiazepina. Los casos más graves pueden requerir parálisis muscular con vecuronio , intubación y ventilación artificial. [6] [9] El suxametonio no se recomienda para la parálisis muscular ya que puede aumentar el riesgo de arritmia cardíaca por hiperpotasemia asociada con rabdomiólisis. [6] No se recomiendan los agentes antipiréticos ya que el aumento de la temperatura corporal se debe a la actividad muscular, no a una anomalía del punto de ajuste de la temperatura hipotalámica . [6]

Pronóstico

Tras la interrupción de los fármacos serotoninérgicos, la mayoría de los casos de SS se resuelven en 24 horas, [6] [9] [70] [71] aunque en algunos casos el delirio puede persistir durante varios días. [29] Los síntomas generalmente persisten durante un período de tiempo más prolongado en pacientes que toman medicamentos que tienen una vida media de eliminación prolongada , metabolitos activos o una duración de acción prolongada. [6]

Se han informado casos de síntomas crónicos persistentes, [72] y la interrupción del antidepresivo puede contribuir a la persistencia de las características. [73] Siguiendo un tratamiento médico adecuado, el SS generalmente se asocia con un pronóstico favorable. [74]

Epidemiología

Los estudios epidemiológicos del SS son difíciles ya que muchos médicos desconocen el diagnóstico o pueden pasar por alto el síndrome debido a sus manifestaciones variables. [6] [75] En 1998, una encuesta realizada en Inglaterra encontró que el 85% de los médicos generales que habían recetado el antidepresivo nefazodona desconocían el SS. [41] La incidencia puede estar aumentando a medida que ahora se utiliza en la práctica clínica un mayor número de fármacos proserotonérgicos (fármacos que aumentan los niveles de serotonina). [66] Un estudio de vigilancia posterior a la comercialización identificó una incidencia de 0,4 casos por 1000 meses-paciente para pacientes que tomaban nefazodona. [41] Además, se cree que alrededor del 14% al 16% de las personas que sufren una sobredosis de ISRS desarrollan SS. [44]

Casos notables

Phenelzine es un IMAO que contribuyó a las SS en el caso Libby Zion

El ejemplo más ampliamente reconocido de SS fue la muerte de Libby Zion en 1984. [76] Zion era estudiante de primer año en Bennington College cuando murió el 5 de marzo de 1984, a los 18 años. Murió dentro de las 8 horas posteriores a su ingreso de emergencia al hospital. Centro médico Cornell del Hospital de Nueva York . Tenía un historial continuo de depresión y llegó al hospital de Manhattan la noche del 4 de marzo de 1984 con fiebre, agitación y "extraños movimientos espasmódicos" de su cuerpo. También parecía desorientada en ocasiones. Los médicos de urgencias no pudieron diagnosticar su estado de forma definitiva, pero la ingresaron para hidratación y observación. Su muerte fue causada por una combinación de petidina y fenelzina . [77] Un médico interno le recetó petidina. [78] El caso influyó en la educación médica de posgrado y en las horas de trabajo de residencia. Se establecieron límites a las horas de trabajo de los posgraduados médicos , comúnmente conocidos como pasantes o residentes, en los programas de formación hospitalaria, y ahora también requieren una supervisión más estrecha de los médicos superiores. [8]

Ver también

Referencias

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