Los macrólidos son una clase de productos principalmente naturales con un gran anillo de lactona macrocíclica al que se pueden unir uno o más azúcares desoxirribonucleicos , generalmente cladinosa y desosamina . Los anillos de lactona suelen tener 14, 15 o 16 miembros. Los macrólidos pertenecen a la clase de productos naturales policétidos . Algunos macrólidos tienen actividad antibiótica o antifúngica y se utilizan como fármacos . La rapamicina también es un macrólido y se desarrolló originalmente como un antifúngico, pero desde entonces se ha utilizado como fármaco inmunosupresor y se está investigando como un posible tratamiento de longevidad . [1]
En general, cualquier lactona macrocíclica que tenga anillos de más de 8 miembros es candidata para esta clase. El macrociclo puede contener nitrógeno amino , nitrógeno amida (pero debe diferenciarse de los ciclopéptidos ), un anillo de oxazol o un anillo de tiazol . Los anillos de benceno se excluyen para diferenciarlos de los taninos . También se excluyen las lactamas en lugar de las lactonas (como en la familia de las ansamicinas ). No solo se incluyen macrociclos de 12 a 16 miembros, sino también anillos más grandes como en el tacrolimus . [2]
El primer macrólido descubierto fue la eritromicina , que se utilizó por primera vez en 1952. La eritromicina se utilizó ampliamente como sustituto de la penicilina en casos en los que los pacientes eran alérgicos a la penicilina o tenían enfermedades resistentes a la penicilina. Los macrólidos desarrollados posteriormente, como la azitromicina y la claritromicina , surgieron a partir de la modificación química de la eritromicina; estos compuestos fueron diseñados para que se absorbieran más fácilmente y tuvieran menos efectos secundarios (la eritromicina causó efectos secundarios gastrointestinales en una proporción significativa de usuarios). [3]
Los macrólidos antibióticos se utilizan para tratar infecciones causadas por bacterias grampositivas (p. ej., Streptococcus pneumoniae ) y bacterias gramnegativas limitadas (p. ej., Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), y algunas infecciones del tracto respiratorio y de tejidos blandos. [4] El espectro antimicrobiano de los macrólidos es ligeramente más amplio que el de la penicilina y, por lo tanto, los macrólidos son un sustituto común para pacientes con alergia a la penicilina. Los estreptococos betahemolíticos , los neumococos , los estafilococos y los enterococos suelen ser susceptibles a los macrólidos. A diferencia de la penicilina, se ha demostrado que los macrólidos son eficaces contra Legionella pneumophila , Mycoplasma , Mycobacterium , algunas Rickettsia y Chlamydia .
Los macrólidos no deben utilizarse en herbívoros no rumiantes , como caballos y conejos, ya que producen una reacción rápida que provoca trastornos digestivos letales. [5] Se puede utilizar en caballos menores de un año, pero se debe tener cuidado de que otros caballos (como la yegua de un potro) no entren en contacto con el tratamiento con macrólidos.
Los macrólidos se pueden administrar de diversas formas, incluidos comprimidos, cápsulas, suspensiones, inyecciones y por vía tópica. [6]
Los macrólidos son inhibidores de la síntesis de proteínas . El mecanismo de acción de los macrólidos es la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas , y se cree que lo hacen al evitar que la peptidiltransferasa agregue el péptido en crecimiento unido al ARNt al siguiente aminoácido [7] (de manera similar al cloranfenicol [8] ), así como al inhibir la traducción ribosómica bacteriana . [7] Otro mecanismo potencial es la disociación prematura del peptidil-ARNt del ribosoma. [9]
Los antibióticos macrólidos se unen de forma reversible al sitio P de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano . Esta acción se considera bacteriostática . Los macrólidos se concentran activamente dentro de los leucocitos y, por lo tanto, se transportan al sitio de la infección. [10]
Los antibióticos macrólidos eritromicina, claritromicina y roxitromicina han demostrado ser un tratamiento eficaz a largo plazo para la panbronquiolitis difusa (DPB) , una enfermedad pulmonar idiopática de prevalencia asiática . [11] [12] Los resultados exitosos de los macrólidos en la DPB se deben al control de los síntomas a través de la inmunomodulación (ajuste de la respuesta inmunitaria), [12] con el beneficio adicional de los requisitos de dosis bajas . [11]
Con la terapia con macrólidos en la DPB, se logra una gran reducción en la inflamación y el daño bronquiolar a través de la supresión no solo de la proliferación de granulocitos neutrófilos sino también de la actividad de los linfocitos y las secreciones obstructivas en las vías respiratorias. [11] Sin embargo, no se cree que los efectos antimicrobianos y antibióticos de los macrólidos estén involucrados en sus efectos beneficiosos para el tratamiento de la DPB. [13] Esto es evidente, ya que la dosis del tratamiento es demasiado baja para combatir la infección, y en los casos de DPB con la aparición de la bacteria resistente a los macrólidos Pseudomonas aeruginosa , la terapia con macrólidos aún produce resultados antiinflamatorios sustanciales. [11]
Aprobado por la FDA de EE. UU.:
No aprobado en EE. UU. por la FDA, pero aprobado en otros países por las respectivas autoridades nacionales:
No aprobado como medicamento para uso médico:
Los cetólidos son una clase de antibióticos que están relacionados estructuralmente con los macrólidos. Se utilizan para tratar infecciones del tracto respiratorio causadas por bacterias resistentes a los macrólidos. Los cetólidos son especialmente eficaces, ya que tienen dos sitios de unión ribosomal.
Los cetólidos incluyen:
Los fluorocetólidos son una clase de antibióticos que están relacionados estructuralmente con los cetólidos. Los fluorocetólidos tienen tres sitios de interacción ribosomal.
Los fluorocetólidos incluyen:
Los fármacos tacrolimus , pimecrolimus y sirolimus , que se utilizan como inmunosupresores o inmunomoduladores, también son macrólidos y tienen una actividad similar a la ciclosporina .
Los antimicóticos poliénicos , como la anfotericina B , la nistatina , etc., son un subgrupo de macrólidos. [17] El cruentaren es otro ejemplo de un macrólido antimicótico. [18]
Se han aislado y caracterizado una variedad de macrólidos tóxicos producidos por bacterias, como las micolactonas .
El principal medio de resistencia bacteriana a los macrólidos se produce por metilación postranscripcional del ARN ribosómico bacteriano 23S . Esta resistencia adquirida puede ser mediada por plásmidos o cromosómica, es decir, a través de mutación, y da lugar a una resistencia cruzada a los macrólidos, las lincosamidas y las estreptograminas (un fenotipo resistente a MLS). [19]
Otras dos formas de resistencia adquirida incluyen la producción de enzimas inactivadoras de fármacos (esterasas [20] [21] o quinasas [22] ), así como la producción de proteínas de eflujo dependientes de ATP activas que transportan el fármaco fuera de la célula. [23]
La azitromicina se ha utilizado para tratar la faringitis estreptocócica ( infección por estreptococos del grupo A (EGA) causada por Streptococcus pyogenes ) en pacientes sensibles a la penicilina; sin embargo, las cepas de EGA resistentes a los macrólidos se presentan con una frecuencia moderada. La cefalosporina es otra opción para estos pacientes. [24]
Un artículo del British Medical Journal de 2008 destaca que la combinación de algunos macrólidos y estatinas (utilizadas para reducir el colesterol) no es aconsejable y puede provocar miopatía debilitante . [25] Esto se debe a que algunos macrólidos (claritromicina y eritromicina, no azitromicina) son potentes inhibidores del sistema del citocromo P450 , en particular del CYP3A4 . Los macrólidos, principalmente la eritromicina y la claritromicina, también tienen un efecto de clase de prolongación del intervalo QT , que puede provocar torsades de pointes . Los macrólidos presentan reciclaje enterohepático ; es decir, el fármaco se absorbe en el intestino y se envía al hígado, para luego excretarse en el duodeno en la bilis desde el hígado. Esto puede provocar una acumulación del producto en el sistema, lo que provoca náuseas. En los lactantes, el uso de eritromicina se ha asociado con estenosis pilórica. [26] [27]
También se sabe que algunos macrólidos causan colestasis , una afección en la que la bilis no puede fluir del hígado al duodeno. [28] Un estudio publicado en 2019 encontró una asociación entre el uso de eritromicina durante la infancia y el desarrollo de estenosis pilórica hipertrófica infantil (EPI) en bebés. [29] Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo o la lactancia. [29]
Una revisión Cochrane mostró que los síntomas gastrointestinales son el evento adverso más frecuente informado en la literatura. [30]
La CYP3A4 es una enzima que metaboliza muchos fármacos en el hígado. Los macrólidos inhiben la CYP3A4, lo que significa que reducen su actividad y aumentan los niveles en sangre de los fármacos que dependen de ella para su eliminación. Esto puede provocar efectos adversos o interacciones farmacológicas. [31]
Los macrólidos tienen una estructura cíclica con un anillo de lactona y grupos de azúcar. Pueden inhibir el CYP3A4 mediante un mecanismo llamado inhibición basada en el mecanismo (MBI), que implica la formación de metabolitos reactivos que se unen de forma covalente e irreversible a la enzima, volviéndola inactiva. La MBI es más grave y duradera que la inhibición reversible, ya que requiere la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas para restablecer la actividad. [14]
El grado de MBI por macrólidos depende del tamaño y la estructura de su anillo de lactona. La claritromicina y la eritromicina tienen un anillo de lactona de 14 miembros, que es más propenso a la desmetilación por CYP3A4 y la posterior formación de nitrosoalquenos, los metabolitos reactivos que causan MBI. La azitromicina , por otro lado, tiene un anillo de lactona de 15 miembros, que es menos susceptible a la desmetilación y la formación de nitrosoalquenos. Por lo tanto, la azitromicina es un inhibidor débil de CYP3A4, mientras que la claritromicina y la eritromicina son inhibidores fuertes que aumentan el valor del área bajo la curva (AUC) de los fármacos coadministrados más de cinco veces. [14] El AUC es una medida de la exposición al fármaco en el cuerpo a lo largo del tiempo. Al inhibir el CYP3A4, los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina , pero no la azitromicina, pueden aumentar significativamente el AUC de los fármacos que dependen de ella para su depuración, lo que puede conducir a un mayor riesgo de efectos adversos o interacciones farmacológicas. La azitromicina se distingue de otros antibióticos macrólidos porque es un inhibidor débil del CYP3A4 y no aumenta significativamente el valor del AUC de los fármacos coadministrados. [32]
La diferencia en la inhibición del CYP3A4 por los macrólidos tiene implicaciones clínicas, por ejemplo, para los pacientes que toman estatinas , que son medicamentos reductores del colesterol que se metabolizan principalmente por el CYP3A4. La administración conjunta de claritromicina o eritromicina con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, una afección que causa dolor y daño muscular. La azitromicina, sin embargo, no afecta significativamente la farmacocinética de las estatinas y se considera una alternativa más segura. Otra opción es utilizar fluvastatina, una estatina que se metaboliza por el CYP2C9, una enzima que no es inhibida por la claritromicina. [14]
Los macrólidos, incluida la azitromicina, no deben tomarse con colchicina , ya que pueden provocar toxicidad por colchicina. Los síntomas de toxicidad por colchicina incluyen malestar gastrointestinal, fiebre, mialgia, pancitopenia e insuficiencia orgánica. [33] [34]