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Receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas

El receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas ( PPAR-γ o PPARG ), también conocido como receptor de resistencia a la insulina inversa de glitazona , o NR1C3 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo C, miembro 3) es un receptor nuclear de tipo II que funciona como un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen PPARG . [5] [6] [7]

Distribución de tejidos

PPARG está presente principalmente en tejido adiposo , colon y macrófagos. Se detectan dos isoformas de PPARG en humanos y ratones: PPAR-γ1 (que se encuentra en casi todos los tejidos excepto el músculo) y PPAR-γ2 (que se encuentra principalmente en el tejido adiposo y el intestino). [8] [9]

La expresion genica

Este gen codifica un miembro de la subfamilia de receptores nucleares del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR forman heterodímeros con receptores de retinoides X (RXR) y estos heterodímeros regulan la transcripción de varios genes. Se conocen tres subtipos de PPAR: PPAR-alfa , PPAR-delta y PPAR-gamma. La proteína codificada por este gen es PPAR-gamma y es un regulador de la diferenciación de adipocitos . Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas . [10]

La actividad de PPARG puede regularse mediante fosforilación a través de la vía MEK/ERK. Esta modificación disminuye la actividad transcripcional de PPARG y conduce a modificaciones genéticas diabéticas y produce insensibilidad a la insulina. Por ejemplo, la fosforilación de la serina 112 inhibirá la función de PPARG y mejorará el potencial adipogénico de los fibroblastos. [11]

Función

PPARG regula el almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa. Los genes activados por PPARG estimulan la absorción de lípidos y la adipogénesis por parte de las células grasas. Los ratones knockout para PPARG carecen de tejido adiposo, lo que establece a PPARG como un regulador maestro de la diferenciación de adipocitos . [12]

PPARG aumenta la sensibilidad a la insulina al mejorar el almacenamiento de ácidos grasos en las células grasas (reduciendo la lipotoxicidad ), al mejorar la liberación de adiponectina de las células grasas, al inducir FGF21 , [12] y al mejorar la producción de fosfato de dinucleótido de adenina del ácido nicotínico mediante la regulación positiva de la enzima CD38 . [13]

PPARG promueve la activación de macrófagos M2 antiinflamatorios en ratones. [14]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα/β . [15]

Muchos agentes naturales se unen directamente y activan PPAR gamma. Estos agentes incluyen diversos ácidos grasos poliinsaturados como el ácido araquidónico y metabolitos del ácido araquidónico, como ciertos miembros de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , por ejemplo, 5-oxo-15( S )-HETE y 5-oxo- ETE o familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico que incluye 15( S )-HETE, 15( R )-HETE y 15( S )-HpETE, [16] [17] [18] el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC), [19] su metabolito THC-COOH y su análogo sintético ácido ajulémico (AJA). [20] La activación de PPAR gamma por estos y otros ligandos puede ser responsable de inhibir el crecimiento de líneas celulares cultivadas de cáncer de mama, gástrico, pulmón, próstata y otras líneas celulares humanas de cáncer. [21] [22]

Durante la embriogénesis, PPARG se expresa por primera vez sustancialmente en la almohadilla de grasa parda interescapular. [23] El agotamiento de PPARG resultará en letalidad embrionaria en E10.5, debido a las anomalías vasculares en la placenta, sin permeación de los vasos sanguíneos fetales y dilatación y ruptura de los senos sanguíneos maternos. [24] La expresión PPARG se puede detectar en la placenta desde E8.5 y durante el resto de la gestación, localizándose principalmente en la célula trofoblástica primaria de la placenta humana. [23] PPARG es necesario para la diferenciación epitelial del tejido trofoblástico, lo cual es fundamental para la vascularización adecuada de la placenta. Los agonistas de PPARG inhiben la invasión de citotrofoblastos extravellosos. PPARG también es necesario para la acumulación de gotitas de lípidos en la placenta. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas interactúa con:

Investigación

Los agonistas de PPAR-gamma se han utilizado en el tratamiento de la hiperlipidemia y la hiperglucemia . [36] [37]

Muchos fármacos sensibilizantes a la insulina (en concreto, las tiazolidinedionas ) utilizados en el tratamiento de la diabetes activan el PPARG como medio para reducir la glucosa sérica sin aumentar la secreción de insulina pancreática. La activación de PPARG es más eficaz para la resistencia a la insulina del músculo esquelético que para la resistencia a la insulina del hígado. [38]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000132170 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000000440 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Greene ME, Blumberg B, McBride OW, Yi HF, Kronquist K, Kwan K, et al. (1995). "Aislamiento del ADNc del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma humano: expresión en células hematopoyéticas y mapeo cromosómico". La expresion genica . 4 (4–5): 281–99. PMC 6134382 . PMID  7787419. 
  6. ^ Elbrecht A, Chen Y, Cullinan CA, Hayes N, Leibowitz MD, Moller DE, Berger J (julio de 1996). "Clonación molecular, expresión y caracterización de los receptores gamma 1 y gamma 2 activados por proliferadores de peroxisomas humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 224 (2): 431–7. doi :10.1006/bbrc.1996.1044. PMID  8702406.
  7. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, González FJ, et al. (Diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXI. Receptores activados por proliferadores de peroxisomas". Revisiones farmacológicas . 58 (4): 726–41. doi :10.1124/pr.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  8. ^ Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre AM, Saladin R, et al. (Julio de 1997). "La organización, análisis del promotor y expresión del gen PPARgamma humano". La Revista de Química Biológica . 272 (30): 18779–89. doi : 10.1074/jbc.272.30.18779 . PMID  9228052.
  9. ^ Park YK, Wang L, Giampietro A, Lai B, Lee JE, Ge K (enero de 2017). "Funciones distintas de los factores de transcripción KLF4, Krox20 y el receptor γ activado por proliferador de peroxisomas en la adipogénesis". Biología Molecular y Celular . 37 (2): 18779–89. doi :10.1128/MCB.00554-16. PMC 5214852 . PMID  27777310. 
  10. ^ "Entrez Gene: receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma PPARG".
  11. ^ ab Suwaki N, Masuyama H, Masumoto A, Takamoto N, Hiramatsu Y (abril de 2007). "Expresión y papel potencial del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas en la placenta del embarazo diabético". Placenta . 28 (4): 315–23. doi :10.1016/j.placenta.2006.04.002. PMID  16753211.
  12. ^ ab Ahmadian M, Suh JM, Hah N, Liddle C, Atkins AR, Downes M, Evans RM (mayo de 2013). "Señalización y metabolismo de PPARγ: lo bueno, lo malo y el futuro". Medicina de la Naturaleza . 19 (5): 557–66. doi :10.1038/nm.3159. PMC 3870016 . PMID  23652116. 
  13. ^ Song EK, Lee YR, Kim YR, Yeom JH, Yoo CH, Kim HK y otros. (Diciembre 2012). "NAADP media la captación de glucosa estimulada por insulina y la sensibilización a la insulina por PPARγ en los adipocitos". Informes celulares . 2 (6): 1607–19. doi : 10.1016/j.celrep.2012.10.018 . PMID  23177620.
  14. ^ ab Peluso I, Morabito G, Urban L, Ioannone F, Serafini M (diciembre de 2012). "El estrés oxidativo en el desarrollo de la aterosclerosis: el papel central del LDL y el estallido oxidativo". Objetivos farmacológicos para los trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios . 12 (4): 351–60. doi :10.2174/187153012803832602. PMID  23061409.
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (noviembre de 2019). "El papel de la adiponectina en la salida del colesterol y la biogénesis y el metabolismo del HDL". Metabolismo . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Dreyer C, Keller H, Mahfoudi A, Laudet V, Krey G, Wahli W (1993). "Regulación positiva de la vía de betaoxidación peroxisomal por ácidos grasos mediante la activación de receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR)". Biología de la Célula . 77 (1): 67–76. doi :10.1016/s0248-4900(05)80176-5. PMID  8390886. S2CID  10746292.
  17. ^ O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, et al. (octubre de 2005). "Análogos de 5-Oxo-ETE y proliferación de células cancerosas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de lípidos . 1736 (3): 228–36. doi : 10.1016/j.bbalip.2005.08.009. PMID  16154383.
  18. ^ Naruhn S, Meissner W, Adhikary T, Kaddatz K, Klein T, Watzer B, et al. (febrero de 2010). "El ácido 15-hidroxieicosatetraenoico es un agonista preferencial del receptor beta/delta activado por el proliferador de peroxisomas". Farmacología molecular . 77 (2): 171–84. doi : 10,1124/mol.109.060541. PMID  19903832. S2CID  30996954.
  19. ^ O'Sullivan SE, Tarling EJ, Bennett AJ, Kendall DA, Randall MD (noviembre de 2005). "Nuevas acciones vasculares dependientes del tiempo del Delta9-tetrahidrocannabinol mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 337 (3): 824–31. doi :10.1016/j.bbrc.2005.09.121. PMID  16213464.
  20. ^ Liu J, Li H, Burstein SH, Zurier RB, Chen JD (mayo de 2003). "Activación y unión del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas por ácido ajulémico cannabinoide sintético". Farmacología molecular . 63 (5): 983–92. doi : 10,1124/mol.63,5,983. PMID  12695526. S2CID  22671555.
  21. ^ Krishnan A, Nair SA, Pillai MR (septiembre de 2007). "Biología de PPAR gamma en cáncer: una revisión crítica de las lagunas existentes". Medicina Molecular Actual . 7 (6): 532–40. doi :10.2174/156652407781695765. PMID  17896990.
  22. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (mayo de 2021). "Regulación negativa de la oxidación de ácidos grasos por la participación de HIF-1α y PPARγ en el adenocarcinoma gástrico humano y su importancia clínica relacionada". Revista de Fisiología y Bioquímica . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  23. ^ ab Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR, et al. (octubre de 1999). "PPAR gamma es necesario para el desarrollo del tejido placentario, cardíaco y adiposo". Célula molecular . 4 (4): 585–95. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80209-9 . PMID  10549290.
  24. ^ Schaiff WT, Barak Y, Sadovsky Y (abril de 2006). "La función pleiotrópica de PPAR gamma en la placenta". Endocrinología Molecular y Celular . 249 (1–2): 10–5. doi :10.1016/j.mce.2006.02.009. PMID  16574314. S2CID  54322301.
  25. ^ Brendel C, Gelman L, Auwerx J (junio de 2002). "El factor 1 de puente multiproteico (MBF-1) es un cofactor de los receptores nucleares que regulan el metabolismo de los lípidos". Endocrinología Molecular . 16 (6): 1367–77. doi : 10.1210/mend.16.6.0843 . PMID  12040021.
  26. ^ Berger J, Patel HV, Woods J, Hayes NS, Parent SA, Clemas J, et al. (Abril de 2000). "Un mutante de PPARgamma sirve como inhibidor negativo dominante de la señalización de PPAR y está localizado en el núcleo". Endocrinología Molecular y Celular . 162 (1–2): 57–67. doi :10.1016/S0303-7207(00)00211-2. PMID  10854698. S2CID  20343538.
  27. ^ Gampe RT, Montana VG, Lambert MH, Miller AB, Bledsoe RK, Milburn MV y otros. (Marzo de 2000). "La asimetría en la estructura cristalina de PPARgamma / RXRalpha revela la base molecular de la heterodimerización entre receptores nucleares". Célula molecular . 5 (3): 545–55. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80448-7 . PMID  10882139.
  28. ^ abc Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB y col. (Diciembre de 2002). "El complejo retinoblastoma-histona desacetilasa 3 inhibe PPARgamma y la diferenciación de adipocitos". Célula del desarrollo . 3 (6): 903–10. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . PMID  12479814.
  29. ^ abcd Kodera Y, Takeyama K, Murayama A, Suzawa M, Masuhiro Y, Kato S (octubre de 2000). "Interacciones específicas del tipo de ligando del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas con coactivadores transcripcionales". La Revista de Química Biológica . 275 (43): 33201–4. doi : 10.1074/jbc.C000517200 . PMID  10944516.
  30. ^ Franco PJ, Li G, Wei LN (agosto de 2003). "Interacción de los dominios de unión al ADN del dedo de zinc del receptor nuclear con la histona desacetilasa". Endocrinología Molecular y Celular . 206 (1–2): 1–12. doi :10.1016/S0303-7207(03)00254-5. PMID  12943985. S2CID  19487189.
  31. ^ Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (junio de 1999). "Identificación de ARA70 como coactivador mejorado por ligando para el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas". La Revista de Química Biológica . 274 (23): 16147–52. doi : 10.1074/jbc.274.23.16147 . PMID  10347167.
  32. ^ Nishizawa H, Yamagata K, Shimomura I, Takahashi M, Kuriyama H, Kishida K, et al. (Enero de 2002). "El pequeño heterodímero, un receptor nuclear huérfano, aumenta la transactivación del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas". La Revista de Química Biológica . 277 (2): 1586–92. doi : 10.1074/jbc.M104301200 . PMID  11696534.
  33. ^ Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG (noviembre de 2003). "Coordinación de la remodelación de la cromatina mediada por p300 y la función TRAP/mediadora a través del coactivador PGC-1alfa". Célula molecular . 12 (5): 1137–49. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00391-5 . PMID  14636573.
  34. ^ Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (noviembre de 1999). "Activación del coactivador-1 de PPARgamma mediante acoplamiento de factores de transcripción". Ciencia . 286 (5443): 1368–71. doi : 10.1126/ciencia.286.5443.1368. PMID  10558993.
  35. ^ Mittal S, Inamdar S, Acharya J, Pekhale K, Kalamkar S, Boppana R, Ghaskadbi S (octubre de 2020). "miR-3666 inhibe el desarrollo de esteatosis hepática al regular negativamente PPARγ". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de lípidos . 1865 (10): 158777. doi : 10.1016/j.bbalip.2020.158777. PMID  32755726. S2CID  221017099.
  36. ^ Lehrke M, Lazar MA (diciembre de 2005). "Las muchas caras de PPARgamma". revisar. Celúla . 123 (6): 993–9. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.026 . PMID  16360030. S2CID  18526710.
  37. ^ Kim JH, Song J, Park KW (marzo de 2015). "El factor multifacético receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ) en el metabolismo, la inmunidad y el cáncer". revisar. Archivos de investigación farmacéutica . 38 (3): 302–12. doi :10.1007/s12272-015-0559-x. PMID  25579849. S2CID  12296573.
  38. ^ Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA (mayo de 2006). "Contribuciones de la disfunción de las células beta y la resistencia a la insulina a la patogénesis de la intolerancia a la glucosa y la alteración de la glucosa en ayunas". revisar. Cuidado de la diabetes . 29 (5): 1130–9. doi : 10.2337/dc05-2179 . PMID  16644654.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .