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GPER

El receptor de estrógeno 1 acoplado a proteína G ( GPER ), también conocido como receptor 30 acoplado a proteína G ( GPR30 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GPER . [5] El GPER se une a la hormona sexual femenina estradiol y es activado por ella y es responsable de algunos de los efectos rápidos que el estradiol tiene sobre las células. [6]

Descubrimiento

Los receptores de estrógeno clásicos caracterizados por primera vez en 1958 [7] son ​​proteínas solubles en agua ubicadas en el interior de las células que son activadas por hormonas estrogénicas como el estradiol y varios de sus metabolitos como la estrona o el estriol . Estas proteínas pertenecen a la clase de factores de transcripción de receptores hormonales nucleares que regulan la transcripción genética . Dado que lleva tiempo que los genes se transcriban en ARN y se traduzcan en proteína, los efectos de la unión de los estrógenos a estos receptores de estrógeno clásicos se retrasan. Sin embargo, también se sabe que los estrógenos tienen efectos que son demasiado rápidos para ser causados ​​por la regulación de la transcripción genética. [8] En 2005, se descubrió que un miembro de la familia del receptor acoplado a proteína G (GPCR), GPR30 también se une con alta afinidad al estradiol y es responsable en parte de las rápidas acciones no genómicas del estradiol. Basándose en su capacidad para unirse al estradiol, GPR30 fue renombrado como receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER). La GPER se localiza en la membrana plasmática, pero se detecta predominantemente en el retículo endoplásmico . [9] [8]

Ligandos

El GPER se une al estradiol con alta afinidad , aunque no a otros estrógenos endógenos , como la estrona o el estriol , ni a otros esteroides endógenos, como la progesterona , la testosterona y el cortisol . [6] [9] [10] [11] [12] Aunque potencialmente está involucrado en la señalización por la aldosterona, el GPER no muestra ninguna unión detectable hacia la aldosterona . [6] [13] [14] La niacina y la nicotinamida se unen al receptor in vitro con muy baja afinidad. [15] [16] Se ha identificado al CCL18 como un antagonista endógeno del GPER. [17] Los ligandos selectivos del GPER (que no se unen a los receptores de estrógeno clásicos) incluyen el agonista G-1 [18] y los antagonistas G15 [19] y G36. [20] [6]

Agonistas

Antagonistas

Desconocido

No ligando

Función

Esta proteína es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G similares a la rodopsina y es una proteína de membrana de múltiples pasos que se localiza en la membrana plasmática. La proteína se une al estradiol, lo que resulta en la movilización de calcio intracelular y la síntesis de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato en el núcleo. [9] Por lo tanto, esta proteína desempeña un papel en los eventos de señalización no genómica rápida ampliamente observados después de la estimulación de células y tejidos con estradiol. [21] La distribución de GPER está bien establecida en el roedor, con una alta expresión observada en el hipotálamo , la glándula pituitaria , la médula suprarrenal , la médula renal y los folículos en desarrollo del ovario . [22]

Papel en el cáncer

La expresión de GPER se ha estudiado en cáncer utilizando enfoques inmunohistoquímicos y transcriptómicos, y se ha detectado en: cáncer de colon, pulmón, melanoma, páncreas, mama, [23] ovario, [24] y testículo. [25]

Muchos grupos han demostrado que la señalización de GPER es supresora de tumores en cánceres que tradicionalmente no responden a las hormonas, incluido el melanoma, el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón y el cáncer de colon. [26] [27] [28] [29] Además, muchos grupos han demostrado que la activación de GPER también es supresora de tumores en cánceres que clásicamente se consideran sensibles a las hormonas sexuales, incluido el cáncer de endometrio, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata y los tumores de células de Leydig. [30] [31] [32] [33] [34] Aunque originalmente se pensó que la señalización de GPER promovía tumores en algunos modelos de cáncer de mama, [35] informes posteriores muestran que la señalización de GPER inhibe el cáncer de mama. [36] [37] [38] En consonancia con esto, estudios recientes mostraron que la presencia de la proteína GPER en el tejido de cáncer de mama humano se correlaciona con una supervivencia más prolongada. [39] En resumen, muchos grupos independientes han demostrado que la activación de GPER puede ser un mecanismo terapéuticamente útil para una amplia gama de tipos de cáncer.

Linnaeus Therapeutics está llevando a cabo actualmente un ensayo clínico del NCI (NCT04130516) en el que se utiliza el agonista de GPER, LNS8801, como monoterapia y en combinación con el inhibidor de puntos de control inmunitario, pembrolizumab, para el tratamiento de múltiples neoplasias malignas de tumores sólidos. La activación de GPER con LNS8801 ha demostrado eficacia en humanos en el melanoma cutáneo, el melanoma uveal, el cáncer de pulmón, el cáncer neuroendocrino, el cáncer colorrectal y otros cánceres refractarios al inhibidor de PD-1. [40] [41] [42]

Papel en los tejidos normales

Tejido reproductivo

El estradiol produce proliferación celular tanto en el tejido epitelial mamario normal como maligno . [43] [44] Sin embargo, los ratones knock out de GPER no muestran un fenotipo mamario manifiesto , a diferencia de los ratones knock out de ERα , pero de manera similar a los ratones knock out de ERβ . [43] Esto indica que aunque GPER y ERβ desempeñan un papel modulador en el desarrollo mamario , ERα es el principal receptor responsable del crecimiento del tejido mamario mediado por estrógenos. [43] GPER se expresa en células germinales y se ha descubierto que es esencial para la fertilidad masculina , específicamente, en la espermatogénesis . [45] [46] [47] [48] Se ha descubierto que GPER modula la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HPG) . [48]

Efectos cardiovasculares

El GPER se expresa en el endotelio de los vasos sanguíneos y es responsable de la vasodilatación y, como resultado, de los efectos reductores de la presión arterial del 17β-estradiol . [49] El GPER también regula los componentes del sistema renina-angiotensina , que también controla la presión arterial, [50] [51] y es necesario para la función cardiovascular mediada por superóxido y el envejecimiento. [52]

Actividad del sistema nervioso central

Se ha descubierto que GPER y ERα, pero no ERβ, median los efectos antidepresivos del estradiol . [53] [54] [55] Por el contrario, se ha descubierto que la activación de GPER es ansiogénica en ratones, mientras que la activación de ERβ es ansiolítica . [56] Hay una alta expresión de GPER, así como de ERβ, en las neuronas de oxitocina en varias partes del hipotálamo , incluido el núcleo paraventricular y el núcleo supraóptico . [55] [57] Se especula que la activación de GPER puede ser el mecanismo por el cual el estradiol media efectos rápidos en el sistema de oxitocina, [55] [57] por ejemplo, aumentando rápidamente la expresión del receptor de oxitocina . [58] También se ha descubierto que el estradiol aumenta los niveles de oxitocina y su liberación en el área preóptica medial y el hipotálamo basal medial, acciones que pueden estar mediadas por la activación de GPER y/o ERβ. [58] Se ha descubierto que el estradiol, así como el tamoxifeno y el fulvestrant , inducen rápidamente la lordosis a través de la activación de GPER en el núcleo arqueado del hipotálamo de ratas hembras. [59] [60]

Funciones metabólicas

Los ratones GPER knockout hembra presentan hiperglucemia y tolerancia a la glucosa deteriorada , crecimiento corporal reducido y aumento de la presión arterial . [61] Se observa que los ratones GPER knockout machos tienen mayor crecimiento, grasa corporal, resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, dislipidemia, mayor función de los osteoblastos (mineralización), lo que resulta en mayor densidad mineral ósea y volumen óseo trabecular , y actividad persistente de la placa de crecimiento que resulta en huesos más largos. [62] [63] El agonista selectivo de GPER G-1 muestra eficacia terapéutica en modelos de ratones de obesidad y diabetes. [64]

Papel en los trastornos neurológicos

La GPER se expresa ampliamente en el sistema nervioso y su activación promueve efectos beneficiosos en varios trastornos cerebrales. [65] Un estudio sugiere que los niveles de GPER fueron significativamente más bajos en niños con TDAH en comparación con los controles. [66]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .