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Bordillo

Microscopía de filamentos de queratina en el interior de las células.

La queratina ( / ˈ k ɛr ə t ɪ n / [1] [2] ) es una de una familia de proteínas fibrosas estructurales también conocidas como escleroproteínas . La alfa-queratina (α-queratina) es un tipo de queratina que se encuentra en los vertebrados . Es el material estructural clave que compone las escamas , el pelo , las uñas , las plumas , los cuernos , las garras , las pezuñas y la capa exterior de la piel entre los vertebrados . La queratina también protege a las células epiteliales del daño o el estrés. La queratina es extremadamente insoluble en agua y disolventes orgánicos. Los monómeros de queratina se ensamblan en haces para formar filamentos intermedios , que son resistentes y forman fuertes apéndices epidérmicos no mineralizados que se encuentran en reptiles , aves , anfibios y mamíferos . [3] [4] La queratinización excesiva participa en la fortificación de ciertos tejidos, como en los cuernos del ganado y los rinocerontes , y el osteodermo de los armadillos . [5] La única otra materia biológica conocida que se aproxima a la dureza del tejido queratinizado es la quitina . [6] [7] [8] La queratina viene en dos tipos, las formas primitivas, más suaves que se encuentran en todos los vertebrados y las formas derivadas más duras que se encuentran solo entre los saurópsidos (reptiles y aves).

La seda de araña se clasifica como queratina, [9] aunque la producción de la proteína puede haber evolucionado independientemente del proceso en los vertebrados.

Ejemplos de ocurrencia

Los cuernos del impala están hechos de queratina que cubre un núcleo de hueso .

Las alfa-queratinas (α-queratinas) se encuentran en todos los vertebrados. Forman el pelo (incluida la lana ), la capa exterior de la piel , los cuernos , las uñas , las garras y las pezuñas de los mamíferos y los hilos de baba de los mixinos . [4] Las placas barbadas de las ballenas que se alimentan por filtración también están hechas de queratina. Los filamentos de queratina son abundantes en los queratinocitos de la capa córnea de la epidermis ; estas son proteínas que han sufrido queratinización . También están presentes en las células epiteliales en general. Por ejemplo, las células epiteliales tímicas del ratón reaccionan con anticuerpos para la queratina 5, la queratina 8 y la queratina 14. Estos anticuerpos se utilizan como marcadores fluorescentes para distinguir subconjuntos de células epiteliales tímicas del ratón en estudios genéticos del timo .

Las beta-queratinas más duras (β-queratinas) se encuentran únicamente en los saurópsidos , es decir, todos los reptiles y aves actuales . Se encuentran en las uñas, escamas y garras de los reptiles , en algunos caparazones de reptiles ( testudinos , como la tortuga , el galápago , el terrapin ) y en las plumas , picos y garras de las aves . [10] Estas queratinas se forman principalmente en láminas beta . Sin embargo, las láminas beta también se encuentran en las α-queratinas. [11] Estudios recientes han demostrado que las β-queratinas de los saurópsidos son fundamentalmente diferentes de las α-queratinas a nivel genético y estructural. Se ha propuesto el nuevo término proteína beta córnea (CBP) para evitar la confusión con las α-queratinas. [12]

Las queratinas (también descritas como citoqueratinas ) son polímeros de filamentos intermedios de tipo I y tipo II que se han encontrado solo en cordados ( vertebrados , anfioxi , urocordados ). Los nematodos y muchos otros animales no cordados parecen tener solo filamentos intermedios de tipo VI , fibras que estructuran el núcleo .

Genes

Las queratinas neutras-básicas están codificadas en el cromosoma 12 (12q13.13).
Las queratinas ácidas están codificadas en el cromosoma 17 (17q21.2).

El genoma humano codifica 54 genes funcionales de queratina , ubicados en dos grupos en los cromosomas 12 y 17. Esto sugiere que se originaron a partir de una serie de duplicaciones genéticas en estos cromosomas. [13]

Las queratinas incluyen las siguientes proteínas, de las cuales KRT23 , KRT24 , KRT25 , KRT26 , KRT27 , KRT28 , KRT31 , KRT32 , KRT33A , KRT33B , KRT34 , KRT35 , KRT36 , KRT37 , KRT38 , KRT39 , KRT40 , KRT71 , KRT72, KRT73, KRT74 , KRT75 , KRT76 , KRT77 , KRT78 , KRT79 , KRT8 , KRT80 , KRT81 , KRT82, KRT83, KRT84, KRT85 y KRT86 se han utilizado para describir las queratinas en los últimos 20 años. [14]

Alineación de la secuencia de proteínas de la queratina humana 1, 2A, 3, 4, 5, 6A, 7 y 8 (KRT1 – KRT8). Arriba solo se muestra el primer dominio de varilla. La alineación se creó con Clustal Omega.

Estructura de la proteína

Las primeras secuencias de queratinas fueron determinadas por Israel Hanukoglu y Elaine Fuchs (1982, 1983). [16] [17] Estas secuencias revelaron que hay dos familias de queratinas distintas pero homólogas, que fueron denominadas queratinas tipo I y tipo II. [17] Mediante el análisis de las estructuras primarias de estas queratinas y otras proteínas de filamento intermedio, Hanukoglu y Fuchs sugirieron un modelo en el que las queratinas y las proteínas de filamento intermedio contienen un dominio central de ~310 residuos con cuatro segmentos en conformación α-helicoidal que están separados por tres segmentos de enlace cortos que se predice que están en conformación de giro beta. [17] Este modelo ha sido confirmado por la determinación de la estructura cristalina de un dominio helicoidal de queratinas. [18]

Queratinas tipo 1 y 2

El genoma humano tiene 54 genes de queratina anotados funcionales, 28 pertenecen a la familia de queratina tipo 1 y 26 a la familia de queratina tipo 2. [19]

Queratina (alto peso molecular) en células del conducto biliar y células ovales del hígado de caballo .

Las moléculas de queratina fibrosa se superenrollan para formar un motivo superhelicoidal levógiro muy estable para multimerizarse, formando filamentos que consisten en múltiples copias del monómero de queratina . [20]

La fuerza principal que mantiene la estructura en espiral son las interacciones hidrofóbicas entre los residuos apolares a lo largo de los segmentos helicoidales de las queratinas. [21]

El espacio interior limitado es la razón por la que la triple hélice de la proteína estructural (no relacionada) colágeno , que se encuentra en la piel , el cartílago y el hueso , también tiene un alto porcentaje de glicina . La proteína del tejido conectivo elastina también tiene un alto porcentaje de glicina y alanina . La fibroína de seda , considerada una β-queratina, puede tener estas dos como 75-80% del total, con 10-15% de serina , y el resto tiene grupos laterales voluminosos. Las cadenas son antiparalelas, con una orientación C → N alternada. [22] Una preponderancia de aminoácidos con grupos laterales pequeños y no reactivos es característica de las proteínas estructurales, para las cuales el empaquetamiento cerrado con enlaces de H es más importante que la especificidad química .

Puentes disulfuro

Además de los enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares , la característica distintiva de las queratinas es la presencia de grandes cantidades del aminoácido que contiene azufre cisteína , necesario para los puentes disulfuro que confieren resistencia y rigidez adicionales mediante una reticulación permanente y térmicamente estable [23] , de forma muy similar a como los puentes de azufre no proteicos estabilizan el caucho vulcanizado . El cabello humano está compuesto aproximadamente por un 14% de cisteína. Los olores penetrantes del cabello y la piel quemados se deben a los compuestos de azufre volátiles formados. La extensa unión disulfuro contribuye a la insolubilidad de las queratinas, excepto en una pequeña cantidad de disolventes, como los agentes disociantes o reductores .

Una uña del pie humana que se cayó después de un pequeño traumatismo. Se le hicieron tres pequeñas perforaciones mientras aún estaba adherida.

Las queratinas más flexibles y elásticas del pelo tienen menos puentes disulfuro entre cadenas que las queratinas de las uñas , pezuñas y garras de los mamíferos (estructuras homólogas), que son más duras y más parecidas a sus análogas en otras clases de vertebrados. [24] El pelo y otras α-queratinas consisten en hebras de proteína simples enrolladas α-helicoidalmente (con enlaces de hidrógeno intracadena regulares ), que luego se retuercen aún más en cuerdas superhelicoidales que pueden enrollarse aún más. Las β-queratinas de reptiles y aves tienen láminas β-plegadas retorcidas entre sí, luego estabilizadas y endurecidas por puentes disulfuro.

Los polímeros tiolados (= tiómeros ) pueden formar puentes disulfuro con subestructuras de cisteína de queratinas uniéndose covalentemente a estas proteínas. [25] Por lo tanto, los tiómeros exhiben altas propiedades de unión a las queratinas que se encuentran en el cabello, [26] en la piel [27] [28] y en la superficie de muchos tipos de células. [29]

Formación de filamentos

Se ha propuesto que las queratinas se pueden dividir en formas "duras" y "blandas", o " citoqueratinas " y "otras queratinas". [ Se necesita aclaración ] [ Dudosodiscutir ] Ahora se entiende que ese modelo es correcto. Una nueva adición nuclear en 2006 para describir las queratinas tiene esto en cuenta. [14]

Los filamentos de queratina son filamentos intermedios . Como todos los filamentos intermedios, las proteínas de queratina forman polímeros filamentosos en una serie de pasos de ensamblaje que comienzan con la dimerización; los dímeros se ensamblan en tetrámeros y octámeros y, finalmente, si la hipótesis actual se mantiene, en filamentos de longitud unitaria (ULF) capaces de recocerse de extremo a extremo para formar filamentos largos.

Emparejamiento

Cornificación

La cornificación es el proceso de formación de una barrera epidérmica en el tejido epitelial escamoso estratificado. A nivel celular, la cornificación se caracteriza por:

El metabolismo cesa y las células quedan casi completamente llenas de queratina. Durante el proceso de diferenciación epitelial, las células se cornifican a medida que la proteína queratina se incorpora a filamentos intermedios de queratina más largos. Finalmente, el núcleo y los orgánulos citoplasmáticos desaparecen, el metabolismo cesa y las células sufren una muerte programada a medida que se queratinizan por completo. En muchos otros tipos de células, como las células de la dermis, los filamentos de queratina y otros filamentos intermedios funcionan como parte del citoesqueleto para estabilizar mecánicamente la célula contra el estrés físico. Esto se logra a través de conexiones con desmosomas, placas de unión entre células, y hemidesmosomas, estructuras adhesivas de la membrana basal celular.

Las células de la epidermis contienen una matriz estructural de queratina, que hace que esta capa más externa de la piel sea casi impermeable y, junto con el colágeno y la elastina, le da a la piel su resistencia. El roce y la presión provocan el engrosamiento de la capa externa y córnea de la epidermis y forman callos protectores, que son útiles para los deportistas y en las yemas de los dedos de los músicos que tocan instrumentos de cuerda. Las células epidérmicas queratinizadas se desprenden y reemplazan constantemente.

Estas estructuras tegumentarias duras se forman por la cementación intercelular de fibras formadas a partir de células muertas y cornificadas generadas por lechos especializados en las profundidades de la piel. El pelo crece continuamente y las plumas mudan y se regeneran. Las proteínas constituyentes pueden ser filogenéticamente homólogas, pero difieren un poco en la estructura química y la organización supramolecular. Las relaciones evolutivas son complejas y solo se conocen parcialmente. Se han identificado múltiples genes para las β-queratinas en las plumas, y esto es probablemente característico de todas las queratinas.

Seda

Las fibroínas de seda producidas por insectos y arañas a menudo se clasifican como queratinas, aunque no está claro si están relacionadas filogenéticamente con las queratinas de los vertebrados.

La seda que se encuentra en las pupas de los insectos , en las telarañas y en las carcasas de los huevos, también tiene láminas retorcidas con pliegues β incorporadas en fibras enrolladas en agregados supermoleculares más grandes. La estructura de las hileras de las colas de las arañas y las contribuciones de sus glándulas interiores proporcionan un control notable de la extrusión rápida . La seda de araña suele tener un grosor de entre 1 y 2 micrómetros (μm), en comparación con los 60 μm del cabello humano y más para algunos mamíferos. Las propiedades biológicamente y comercialmente útiles de las fibras de seda dependen de la organización de múltiples cadenas de proteínas adyacentes en regiones cristalinas duras de tamaño variable, alternando con regiones amorfas flexibles donde las cadenas se enrollan aleatoriamente . [30] Una situación algo análoga ocurre con los polímeros sintéticos como el nailon , desarrollado como sustituto de la seda. La seda del capullo de avispa contiene dobletes de unos 10 μm de ancho, con núcleos y revestimiento, y puede estar dispuesta en hasta 10 capas, también en placas de forma variable. Los avispones adultos también utilizan la seda como pegamento , al igual que las arañas.

Pegamento

Los pegamentos elaborados a partir de queratina parcialmente hidrolizada incluyen el pegamento para pezuñas y el pegamento para cuernos.

Importancia clínica

El crecimiento anormal de queratina puede ocurrir en una variedad de afecciones, incluidas la queratosis , la hiperqueratosis y la queratodermia .

Las mutaciones en la expresión del gen de la queratina pueden provocar, entre otras cosas:

Varias enfermedades, como el pie de atleta y la tiña , son causadas por hongos infecciosos que se alimentan de queratina. [33]

La queratina es muy resistente a los ácidos digestivos si se ingiere. Los gatos ingieren pelo con regularidad como parte de su comportamiento de acicalamiento , lo que lleva a la formación gradual de bolas de pelo que pueden ser expulsadas por vía oral o excretadas. En los humanos, la tricofagia puede provocar el síndrome de Rapunzel , una afección intestinal extremadamente rara pero potencialmente mortal.

Uso diagnóstico

La expresión de queratina es útil para determinar el origen epitelial en cánceres anaplásicos . Los tumores que expresan queratina incluyen carcinomas , timomas , sarcomas y neoplasias trofoblásticas . Además, el patrón de expresión preciso de los subtipos de queratina permite predecir el origen del tumor primario al evaluar las metástasis . Por ejemplo, los carcinomas hepatocelulares expresan típicamente CK8 y CK18, y los colangiocarcinomas expresan CK7, CK8 y CK18, mientras que las metástasis de carcinomas colorrectales expresan CK20, pero no CK7. [34]

Véase también

Referencias

  1. ^ OED , segunda edición, 1989 como /ˈkɛrətɪn/
  2. ^ Entrada "queratina" Archivado el 9 de mayo de 2013 en Wayback Machine en Merriam-Webster Online Dictionary Archivado el 22 de septiembre de 2017 en Wayback Machine .
  3. ^ Fraser, RDB (1972). Queratinas: su composición, estructura y biosíntesis . Bannerstone House: Charles C Thomas. pp. 3–6. ISBN 978-0-398-02283-9.
  4. ^ ab Wang, Bin (2016). "Queratina: Estructura, propiedades mecánicas, presencia en organismos biológicos y esfuerzos de bioinspiración". Progreso en la ciencia de los materiales . 76 : 229–318. doi : 10.1016/j.pmatsci.2015.06.001 . Archivado desde el original el 19 de septiembre de 2022 . Consultado el 3 de julio de 2019 .
  5. ^ Nasoori, Alireza (2020). "Formación, estructura y función de los huesos extraesqueléticos en mamíferos". Biological Reviews . 95 (4): 986–1019. doi :10.1111/brv.12597. PMID  32338826. S2CID  216556342.
  6. ^ "Queratina". Diccionario Webster en línea . 22 de mayo de 2023. Archivado desde el original el 1 de mayo de 2021. Consultado el 9 de agosto de 2018 .
  7. ^ Vincent, Julian FV; Wegst, Ulrike GK (julio de 2004). "Diseño y propiedades mecánicas de la cutícula de los insectos". Estructura y desarrollo de los artrópodos . 33 (3): 187–199. Bibcode :2004ArtSD..33..187V. doi :10.1016/j.asd.2004.05.006. PMID  18089034.
  8. ^ Tombolato, Luca; Novitskaya, Ekaterina E.; Chen, Po-Yu; Sheppard, Fred A.; McKittrick, Joanna (febrero de 2010). "Microestructura, propiedades elásticas y mecanismos de deformación de la queratina córnea". Acta Biomaterialia . 6 (2): 319–330. doi :10.1016/j.actbio.2009.06.033. PMID  19577667.
  9. ^ "Queratina". VEDANTU . Consultado el 7 de enero de 2022 .[ enlace muerto permanente ]
  10. ^ Hickman, Cleveland Pendleton; Roberts, Larry S.; Larson, Allan L. (2003). Principios integrados de zoología . Dubuque, IA: McGraw-Hill. pág. 538. ISBN 978-0-07-243940-3.
  11. ^ Kreplak, L.; Doucet, J.; Dumas, P.; Briki, F. (julio de 2004). "Nuevos aspectos de la transición de α-hélice a β-lámina en fibras de α-queratina duras estiradas". Revista Biofísica . 87 (1): 640–647. Código Bib : 2004BpJ....87..640K. doi :10.1529/biophysj.103.036749. PMC 1304386 . PMID  15240497. 
  12. ^ Alibardi, Lorenzo (septiembre de 2016). "La cornificación de los saurópsidos se basa en las proteínas beta córneas, un tipo especial de proteínas córneas asociadas a la queratina de la epidermis". Journal of Experimental Zoology Part B: Molecular and Developmental Evolution . 326 (6): 338–351. doi :10.1002/jez.b.22689. PMID  27506161.
  13. ^ Moll, Roland; Divo, Markus; Langbein, Lutz (junio de 2008). "Las queratinas humanas: biología y patología". Histoquímica y biología celular . 129 (6): 705–733. doi :10.1007/s00418-008-0435-6. PMC 2386534 . PMID  18461349. 
  14. ^ ab Schweizer J, Bowden PE, Coulombe PA, et al. (julio de 2006). "Nueva nomenclatura de consenso para las queratinas de los mamíferos". J. Cell Biol . 174 (2): 169–74. doi :10.1083/jcb.200603161. PMC 2064177. PMID  16831889 . 
  15. ^ "GeneCards - Genes humanos | Base de datos de genes". Archivado desde el original el 13 de mayo de 2023. Consultado el 8 de mayo de 2023 .
  16. ^ Hanukoglu, Israel; Fuchs, Elaine (noviembre de 1982). "La secuencia de ADNc de una queratina epidérmica humana: divergencia de secuencia pero conservación de la estructura entre las proteínas de filamentos intermedios". Cell . 31 (1): 243–252. doi :10.1016/0092-8674(82)90424-x. PMID  6186381. S2CID  35796315. Archivado desde el original el 26 de enero de 2021 . Consultado el 3 de julio de 2019 .
  17. ^ abc Hanukoglu, Israel; Fuchs, Elaine (julio de 1983). "La secuencia de ADNc de una queratina citoesquelética de tipo II revela dominios estructurales constantes y variables entre las queratinas". Cell . 33 (3): 915–924. doi :10.1016/0092-8674(83)90034-x. PMID  6191871. S2CID  21490380. Archivado desde el original el 26 de enero de 2021 . Consultado el 3 de julio de 2019 .
  18. ^ Lee, Chang-Hun; Kim, Min-Sung; Chung, Byung Min; Leahy, Daniel J; Coulombe, Pierre A (julio de 2012). "Base estructural para el ensamblaje heteromérico y la organización perinuclear de filamentos de queratina". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (7): 707–715. doi :10.1038/nsmb.2330. PMC 3864793 . PMID  22705788. 
  19. ^ "Queratina tipo II: descripción general | Temas de ScienceDirect" www.sciencedirect.com . Archivado desde el original el 2023-03-28 . Consultado el 2023-03-28 .
  20. ^ Voet, Donald; Voet, Judith G.; Pratt, Charlotte W. (1998). "Proteínas: Estructura tridimensional" (PDF) . Fundamentos de bioquímica . Wiley. pág. 158. ISBN 978-0-471-58650-0. Archivado (PDF) del original el 17 de septiembre de 2006. Las proteínas fibrosas se caracterizan por un único tipo de estructura secundaria: una queratina es una espiral levógira de dos hélices a
  21. ^ Hanukoglu, Israel; Ezra, Liora (enero de 2014). "Entrada de Proteopedia: Estructura en espiral de las queratinas: Multimedia en la educación en bioquímica y biología molecular". Educación en bioquímica y biología molecular . 42 (1): 93–94. doi : 10.1002/bmb.20746 . PMID  24265184. S2CID  30720797.
  22. ^ "Proteína secundaria". Elmhurst.edu. Archivado desde el original el 22 de septiembre de 2010. Consultado el 23 de septiembre de 2010 .
  23. ^ "¿Qué es la queratina?". WiseGEEK. Archivado desde el original el 13 de mayo de 2014. Consultado el 11 de mayo de 2014 .
  24. ^ H Bragulla, Hermann; G Homberger, Dominique (2009). "Estructura y funciones de las proteínas de queratina en epitelios simples, estratificados, queratinizados y cornificados". Journal of Anatomy . 214 (4): 516–559. doi :10.1111/j.1469-7580.2009.01066.x. PMC 2736122 . PMID  19422428. 
  25. ^ Leichner, C; Jelkmann, M; Bernkop-Schnürch, A (2019). "Polímeros tiolados: polímeros bioinspirados que utilizan una de las estructuras de puente más importantes de la naturaleza". Adv Drug Deliv Rev . 151–152: 191–221. doi :10.1016/j.addr.2019.04.007. PMID  31028759. S2CID  135464452.
  26. ^ Hawkins, G; Afriat, IR; Xavier, JH; Popescu, LC (2011). "Composiciones cosméticas que contienen tiómeros para la retención del color del cabello". Us20110229430A1 .
  27. ^ Grießinger, JA; Bonengel, S; Partenhauser, A; Ijaz, M; Bernkop-Schnürch, A (2017). "Polímeros tiolados: evaluación de su potencial como excipientes dermoadhesivos". Drug Dev. Ind. Pharm . 43 (2): 204–212. doi :10.1080/03639045.2016.1231809. PMID  27585266. S2CID  19045608.
  28. ^ Partenhauser, A; Zupančič, O; Rohrer, J; Bonengel, S; Bernkop-Schnürch, A (2015). "Aceites de silicona tiolada como protectores adhesivos de la piel para mejorar la función de barrera". Int. J. Cosm. Sci . 38 (3): 257–265. doi :10.1111/ics.12284. PMID  26444859. S2CID  38357104.
  29. ^ Le-Vinh, B; Steinbring, C; Nguyen Le, NM; Matuszczak, B; Bernkop-Schnürch, A (2023). "Quitosano tiolado S-protegido versus quitosano tiolado como biomateriales adhesivos celulares para ingeniería de tejidos". ACS Appl Mater Interfaces . 15 (34): 40304–40316. doi :10.1021/acsami.3c09337. PMC 10472333 . PMID  37594415. 
  30. ^ Australia. «Arañas: estructura de la seda». Amonline.net.au. Archivado desde el original el 8 de mayo de 2009. Consultado el 23 de septiembre de 2010 .
  31. ^ Shiratsuchi, Hideki; Saito, Tsuyoshi; Sakamoto, Akio; Itakura, Eijun; Tamiya, Sadafumi; Oshiro, Yumi; Oda, Yoshinao; Toh, Satoshi; Komiyama, Sohtaro; Tsuneyoshi, Masazumi (febrero de 2002). "Análisis de mutación del gen de la citoqueratina 8 humana en un tumor rabdoide maligno: una posible asociación con la formación de cuerpos de inclusión intracitoplasmática". Patología Moderna . 15 (2): 146-153. doi : 10.1038/modpathol.3880506 . PMID  11850543.
  32. ^ Itakura, Eijun; Tamiya, Sadafumi; Morita, Keisuke; Shiratsuchi, Hideki; Kinoshita, Yoshiaki; Oshiro, Yumi; Oda, Yoshinao; Ohta, Shigeru; Furue, Masutaka; Tsuneyoshi, Masazumi (septiembre de 2001). "Distribución subcelular de citoqueratina y vimentina en tumor rabdoide maligno: imágenes tridimensionales con microscopía de barrido láser confocal e inmunofluorescencia doble". Patología Moderna . 14 (9): 854–861. doi : 10.1038/modpathol.3880401 . PMID  11557780.
  33. ^ Mercer, Derry K; Stewart, Colin S (1 de enero de 2019). "Hidrólisis de queratina por dermatofitos". Micología médica . 57 (1): 13–22. doi :10.1093/mmy/myx160. PMID  29361043.
  34. ^ Omary, M. Bishr; Ku, Nam-On; Strnad, Pavel; Hanada, Shinichiro (1 de julio de 2009). "Hacia el desenlace de la complejidad de las queratinas epiteliales simples en enfermedades humanas". Journal of Clinical Investigation . 119 (7): 1794–1805. doi :10.1172/JCI37762. PMC 2701867 . PMID  19587454. 

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