En química , los productos químicos finos son sustancias químicas complejas, simples y puras , producidas en cantidades limitadas en plantas multipropósito mediante procesos químicos o biotecnológicos en lotes de varias etapas. Se describen mediante especificaciones exactas, se utilizan para su posterior procesamiento dentro de la industria química y se venden a más de 10 dólares el kilo (véase la comparación de productos químicos finos, productos básicos y especialidades). La clase de productos químicos finos se subdivide en función del valor añadido (bloques de construcción, intermedios avanzados o ingredientes activos ) o del tipo de transacción comercial, es decir, productos estándar o exclusivos.
Los productos químicos finos se producen en volúmenes limitados (< 1000 toneladas/año) y a precios relativamente altos (> $10/kg) de acuerdo con especificaciones exigentes, principalmente mediante síntesis orgánica tradicional en plantas químicas multipropósito . Los procesos biotecnológicos están ganando terreno. Los productos químicos finos se utilizan como materias primas para productos químicos especiales , en particular productos farmacéuticos , biofarmacéuticos y agroquímicos . La fabricación a medida para la industria de las ciencias biológicas desempeña un papel importante; sin embargo, una parte significativa del volumen total de producción de productos químicos finos se fabrica internamente por grandes usuarios. La industria está fragmentada y se extiende desde pequeñas empresas privadas hasta divisiones de grandes empresas químicas diversificadas. El término "productos químicos finos" se utiliza para distinguirlos de los "productos químicos pesados", que se producen y manipulan en grandes lotes y a menudo se encuentran en estado crudo.
Desde finales de los años 70, los productos químicos finos se han convertido en una parte importante de la industria química. Su valor de producción total global de 85.000 millones de dólares se reparte aproximadamente en un 60-40 entre la producción interna en la industria de las ciencias de la vida (los principales consumidores de los productos) y las empresas que los producen para la venta. Estas últimas siguen tanto una estrategia de "impulso de la oferta", por la que se desarrollan productos estándar internamente y se ofrecen de forma ubicua, como una estrategia de "tirón de la demanda", por la que los productos o servicios determinados por el cliente se proporcionan exclusivamente sobre la base de "un cliente / un proveedor". Los productos se utilizan principalmente como bloques de construcción para productos patentados. El hardware de las empresas de química fina de primer nivel se ha vuelto casi idéntico. El diseño, la disposición y el equipamiento de las plantas y laboratorios son prácticamente los mismos en todo el mundo. La mayoría de las reacciones químicas que se llevan a cabo se remontan a la época de la industria de los colorantes. Numerosas regulaciones determinan la forma en que deben operar los laboratorios y las plantas, lo que contribuye a la uniformidad.
El término "productos químicos finos" se utilizaba desde 1908. [1] El surgimiento de la industria química fina como una entidad distinta data de finales de los años 1970, cuando el éxito abrumador de los antagonistas del receptor H2 de histamina Tagamet (cimetidina) y Zantac (clorhidrato de ranitidina) creó una fuerte demanda de productos químicos orgánicos avanzados utilizados en su fabricación. [ cita requerida ] Como las capacidades de producción interna de los creadores, las compañías farmacéuticas Smith, Kline, & French y Glaxo, no podían seguir el ritmo de los requisitos en rápido aumento, ambas compañías (ahora fusionadas como GlaxoSmithKline ) subcontrataron parte de la fabricación a compañías químicas con experiencia en la producción de moléculas orgánicas relativamente sofisticadas. Lonza , Suiza, que ya había suministrado un intermedio temprano, acetoacetato de metilo, durante el desarrollo de fármacos, pronto se convirtió en el principal proveedor de precursores cada vez más avanzados. [2] La firma de un primer contrato de suministro simple generalmente se reconoce como el documento histórico que marca el comienzo de la industria química fina.
En los años siguientes, el negocio se desarrolló y Lonza fue la primera empresa de productos químicos finos que entró en una asociación estratégica con SKF. De manera similar, Fine Organics, Reino Unido, se convirtió en el proveedor de la fracción tioetil-N'-metil-2-nitro-1,1-etenediamina de la ranitidina, [3] el segundo antagonista del receptor H2, comercializado como Zantac por Glaxo. Otras empresas farmacéuticas y agroquímicas siguieron gradualmente su ejemplo y comenzaron a externalizar la adquisición de productos químicos finos. Un ejemplo de ello es FIS, Italia, que se asoció con Roche , Suiza, para la fabricación personalizada de precursores de la clase de tranquilizantes benzodiazepínicos , como Librium (clordiazepóxido HCl) y Valium (diazepam). [4]
La creciente complejidad y potencia de los nuevos productos farmacéuticos y agroquímicos, que requieren producción en plantas polivalentes en lugar de plantas dedicadas a ello, y, más recientemente, [ ¿cuándo? ] la aparición de los productos biofarmacéuticos, tuvieron un gran impacto en la demanda de productos químicos finos y en la evolución de la industria de productos químicos finos como una entidad diferenciada. Durante muchos años, la industria de las ciencias de la vida siguió considerando la producción cautiva de los ingredientes activos de sus medicamentos y agroquímicos como una competencia central. La subcontratación se utilizó solo en casos excepcionales, como déficit de capacidad, procesos que requerían química peligrosa o productos nuevos, en los que existía incertidumbre sobre la posibilidad de un lanzamiento exitoso.
En cuanto a la estructura molecular, se distingue en primer lugar entre productos de bajo peso molecular (LMW) y de alto peso molecular (HMW). El umbral generalmente aceptado entre LMW y HMW es un peso molecular de aproximadamente 700. Los productos químicos finos de LMW, también denominados moléculas pequeñas, se producen mediante síntesis química tradicional, por microorganismos ( fermentación o biotransformación ) o por extracción de plantas y animales. En la producción de productos de ciencias de la vida modernas, prevalece la síntesis total a partir de productos petroquímicos. Los productos de HMW, respectivamente moléculas grandes, se obtienen principalmente mediante procesos biotecnológicos. Dentro de los LMW, los compuestos N-heterocíclicos son la categoría más importante; dentro de los HMW son los péptidos y las proteínas.
Como los compuestos aromáticos se han agotado en gran medida como bloques de construcción para productos de ciencias de la vida, las estructuras N-heterocíclicas prevalecen hoy en día. Se encuentran en muchos productos naturales, como la clorofila, la hemoglobina y las vitaminas biotina , ácido fólico , niacina (PP), piridoxina (vitamina B 6 ), riboflavina (vitamina B 2 ) y tiamina (vitamina B 1 ). En productos sintéticos de ciencias de la vida, las fracciones N-heterocíclicas se utilizan ampliamente tanto en productos farmacéuticos como agroquímicos. Así, las β-lactamas son elementos estructurales de los antibióticos de penicilina y cefalosporina , los imidazoles se encuentran tanto en herbicidas modernos, por ejemplo, Arsenal (imazapir) como en productos farmacéuticos, por ejemplo, los antiulcerosos Tagamet (cimetidina. ver arriba) y Nexium (omeprazol), los antimicóticos Daktarin (miconazol), Fungarest (ketoconazol) y Travogen ( isoconazol ). Los tetrazoles y las tetrazolidinas son partes fundamentales de la clase de hipertensos " sartan ", por ejemplo, Candesartan cilexetilo (candesartan), Avapro (irbesartan), Cozaar (losartan) y Diovan (valsartan).
Una amplia gama de productos farmacéuticos y agroquímicos se basan en pirimidinas , como la vitamina B1 (tiamina), los antibióticos de sulfonamida, por ejemplo, Madribon (sulfadimetoxima) y, medio siglo después, los herbicidas de sulfonilurea, por ejemplo, Eagle (amidosulfurón) y Londax (bensulfuron-metil). Los derivados de las benzodiazepinas son los elementos estructurales fundamentales de los innovadores fármacos para el sistema nervioso central , como Librium (clordiazepóxido) y Valium (diazepam). Los derivados de la piridina se encuentran tanto en los conocidos herbicidas Diquat y Clorpirifos , como en los modernos insecticidas nicotinoides, como el Imidacloprid . Incluso los pigmentos modernos , como los difenilpirazolopirazoles, las quinacridonas y los plásticos de ingeniería, como los polibenzimidazoles, las poliimidas y las resinas de triazina, presentan una estructura N-heterocíclica.
Las moléculas grandes , también llamadas moléculas de alto peso molecular (HMW), son en su mayoría oligómeros o polímeros de moléculas pequeñas o cadenas de aminoácidos. Por lo tanto, dentro de las ciencias farmacéuticas, los péptidos , las proteínas y los oligonucleótidos constituyen las categorías principales. Los péptidos y las proteínas son oligómeros o policondensados de aminoácidos unidos entre sí por un grupo carboxamida. [5] El umbral entre los dos es de unos 50 aminoácidos. Debido a sus funciones biológicas únicas, una parte significativa y creciente del descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos se centra en esta clase de biomoléculas. Sus funciones biológicas están determinadas por la disposición o secuencia exacta de los diferentes aminoácidos en su composición. Para la síntesis de péptidos, cuatro categorías de productos químicos finos, comúnmente denominados bloques de construcción de péptidos (PBB), son clave, a saber, aminoácidos (=materiales de partida), aminoácidos protegidos, fragmentos de péptidos y los propios péptidos. A lo largo del camino, los pesos moleculares aumentan de aproximadamente 10 2 hasta 10 4 y los precios unitarios de aproximadamente $ 100 hasta $ 10 5 por kilogramo. Sin embargo, sólo una pequeña parte de la producción total de aminoácidos se utiliza para la síntesis de péptidos. De hecho, el ácido L-glutámico, la D,L-metionina, el ácido L-aspártico y la L-fenilalanina se utilizan en grandes cantidades como aditivos alimentarios y para piensos. Se comercializan unos 50 fármacos peptídicos. El número de aminoácidos que componen un péptido específico varía ampliamente. En el extremo inferior se encuentran los dipéptidos . Los fármacos más importantes con una fracción dipeptídica (L-alanil-L-prolina) son los fármacos cardiovasculares "-pril", como Alapril (lisinopril), Captoril (captopril), Novolac (imidapril) y Renitec (enalapril). También el edulcorante artificial Aspartamo (NL-α-Aspartil-L-fenilalanina 1-metil éster) es un dipéptido. En el extremo superior se encuentra el anticoagulante hirudina , MW ≈ 7000, que se compone de 65 aminoácidos.
Además de los fármacos, los péptidos también se utilizan para diagnósticos y vacunas. El volumen total de producción (excluido el aspartamo) de péptidos puros sintetizados químicamente es de unos 1.500 kilogramos y las ventas se acercan a los 500 millones de dólares a nivel de principio activo farmacéutico (API) y a los 10.000 millones de dólares a nivel de fármaco terminado, respectivamente. La mayor parte de la producción de fármacos peptídicos, que comprenden también los fármacos anti-SIDA de primera generación, los "... navirs", se subcontrata a unos pocos fabricantes especializados, como Bachem , Suiza; Chengu GT Biochem, China; Chinese Peptide Company, China; Lonza, Suiza, y Polypeptide , Dinamarca.
Las proteínas son compuestos orgánicos de "alto peso molecular" (PM > 100.000), que consisten en secuencias de aminoácidos unidas por enlaces peptídicos. Son esenciales para la estructura y función de todas las células vivas y virus y se encuentran entre las moléculas más estudiadas en bioquímica. Se pueden producir únicamente mediante procesos biotecnológicos avanzados, principalmente mediante cultivos de células de mamíferos. Los anticuerpos monoclonales (mAb) predominan entre las proteínas creadas por el hombre. Alrededor de una docena de ellos están aprobados como productos farmacéuticos. Los productos modernos más importantes son EPO (Binocrit, NeoRecormon, eritropoyetina), Enbrel (etanercerpt), Remicade (infliximab), MabThera/Rituxin (rituximab) y Herceptin (trastuzumab). La PEGilación es un gran avance en lo que respecta a la administración de fármacos peptídicos y proteicos. El método ofrece la doble ventaja de sustituir la inyección por la administración oral y reducir la dosis y, por lo tanto, el coste del tratamiento. La empresa pionera en este campo es Prolong Pharmaceuticals que ha desarrollado una eritropoyetina PEGilada (PEG-EPO).
Los oligonucleótidos son una tercera categoría de moléculas grandes. Son oligómeros de nucleótidos , que a su vez están compuestos por un azúcar de cinco carbonos ( ribosa o desoxirribosa ), una base nitrogenada (pirimidina o purina) y 1-3 grupos fosfato. El representante más conocido de un nucleótido es la coenzima ATP (= trifosfato de adenosina ), peso molecular 507,2. Los oligonucleótidos se sintetizan químicamente a partir de fosforamiditas protegidas de nucleósidos naturales o modificados químicamente. El ensamblaje de la cadena de oligonucleótidos se realiza en la dirección del extremo 3' al 5' siguiendo un procedimiento denominado "ciclo sintético". La finalización de un solo ciclo sintético da como resultado la adición de un residuo de nucleótido a la cadena en crecimiento. La longitud máxima de los oligonucleótidos sintéticos apenas supera los 200 componentes nucleotídicos. A partir de su gama actual de aplicaciones en investigación básica, así como en validación de objetivos farmacológicos, descubrimiento de fármacos y desarrollo terapéutico, se prevé el uso potencial de oligonucleótidos en terapia génica ( fármacos antisentido ), prevención de enfermedades y agricultura.
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) constituyen una combinación entre moléculas pequeñas y grandes. Las partes de moléculas pequeñas, hasta cuatro API diferentes, son fármacos citotóxicos muy potentes . Están unidos a un anticuerpo monoclonal, una molécula grande que tiene poco o ningún valor terapéutico en sí misma, pero que es extremadamente discriminante para sus objetivos, las células cancerosas. Los primeros ADC comercializados fueron Fomivirsen de Isis y , más recientemente, Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina) de Pfizer (anteriormente Wyeth). Ejemplos de ADC en fase III de desarrollo son Alicaforsen de Abbott /IsisyAprinocarsen de Eli Lilly .
Para la producción de productos químicos finos se utilizan varias tecnologías clave, entre ellas:
La síntesis química y la biotecnología son las técnicas más utilizadas, a veces incluso combinadas.
Existe una amplia gama de reacciones químicas disponibles para cada paso de la síntesis de un compuesto químico fino. Las reacciones han sido desarrolladas a escala de laboratorio por la academia durante los últimos dos siglos y posteriormente adaptadas a escala industrial, por ejemplo, para la fabricación de colorantes y pigmentos. El manual más completo que describe los métodos sintéticos orgánicos es Methods of Molecular Transformations . [6] Alrededor del 10% de los 26.000 métodos sintéticos descritos allí se utilizan actualmente a escala industrial para la producción de productos químicos finos. La aminación , la condensación , la esterificación , Friedel–Crafts , Grignard , la halogenación (esp. cloración) y la hidrogenación , respectivamente, la reducción (tanto catalítica como química) son las más mencionadas en los sitios web de empresas individuales. Las cianhidrinas ópticamente activas , la ciclopolimerización, los líquidos iónicos , las nitronas , los oligonucleótidos, los péptidos (tanto en fase líquida como sólida), las reacciones electroquímicas (por ejemplo, la perfluoración) y la síntesis de esteroides son promovidas por un número limitado de empresas. Con la excepción de algunas reacciones estereoespecíficas , en particular las biotecnológicas, el dominio de estas tecnologías no representa una ventaja competitiva distintiva. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo en plantas multipropósito estándar. Las reacciones organometálicas muy versátiles (por ejemplo, las conversiones con hidruro de litio y aluminio, ácidos borónicos) pueden requerir temperaturas tan bajas como -100 °C, que solo se pueden lograr en unidades de reacción criogénica especiales, ya sea utilizando nitrógeno licuado como refrigerante o instalando una unidad de baja temperatura. Otros equipos específicos de reacción, como filtros para la separación de catalizadores, generadores de ozono o fosgeno , se pueden comprar en muchos tamaños diferentes. La instalación de equipos especiales generalmente no es una ruta crítica en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.
Desde mediados de los años 1990, la importancia comercial de los productos químicos finos de un solo enantiómero ha aumentado de manera constante. Constituyen aproximadamente la mitad de los principios activos de fármacos existentes y en desarrollo. En este contexto, la capacidad de sintetizar moléculas quirales se ha convertido en una competencia importante. Se utilizan dos tipos de procesos, a saber, la separación física de los enantiómeros y la síntesis estereoespecífica, utilizando catalizadores quirales. Entre estos últimos, las enzimas y los tipos sintéticos BINAP (2,2'–Bis(difenilfosfino)–1,1'–binaftilo) son los más utilizados. Los procesos de gran volumen (> 103 mtpa) que utilizan catalizadores quirales incluyen la fabricación del ingrediente de perfume l-Mentol y los herbicidas Dual (metolaclor) de Syngenta, así como Outlook (dimethenamid-P) de BASF. Ejemplos de fármacos originales, que aplican tecnología asimétrica, son Nexium (esomeprazol) de AstraZeneca y Januvia (sitagliptina) de Merck & Co. La separación física de mezclas quirales y la purificación del enantiómero deseado se puede lograr mediante cristalización fraccionada clásica (que tiene una imagen de "baja tecnología" pero aún se usa ampliamente), realizada en equipos multipropósito estándar o mediante varios tipos de separación cromatográfica, como técnicas de columna estándar, lecho móvil simulado (SMB) o fluido supercrítico (SCF).
En el caso de los péptidos, se utilizan tres tipos principales de métodos: la síntesis química, la extracción a partir de sustancias naturales y la biosíntesis. La síntesis química se utiliza para péptidos más pequeños, compuestos de hasta 30-40 aminoácidos. Se distingue entre la síntesis en "fase líquida" y la síntesis en "fase sólida". En esta última, los reactivos se incorporan a una resina contenida en un reactor o columna. La secuencia de síntesis comienza uniendo el primer aminoácido al grupo reactivo de la resina y luego añadiendo los aminoácidos restantes uno tras otro. Para garantizar una selectividad completa, los grupos amino deben protegerse de antemano. La mayoría de los péptidos de desarrollo se sintetizan mediante este método, que se presta a la automatización. Como los productos intermedios resultantes de los pasos sintéticos individuales no se pueden purificar, es esencial una selectividad del 100 % para la síntesis de moléculas de péptidos más grandes. Incluso con una selectividad del 99 % por paso de reacción, la pureza caerá a menos del 75 % para un decapéptido (30 pasos). Por lo tanto, para cantidades industriales de péptidos, no se pueden producir más de 10-15 aminoácidos utilizando el método de fase sólida. Para cantidades de laboratorio, son posibles hasta 40. Para preparar péptidos más grandes, primero se producen fragmentos individuales, se purifican y luego se combinan para obtener la molécula final mediante síntesis en fase líquida. Por lo tanto, para la producción del fármaco anti-SIDA de Roche Fuzeon (enfuvirtida), primero se producen tres fragmentos de 10-12 aminoácidos mediante síntesis en fase sólida y luego se unen entre sí mediante síntesis en fase líquida. La preparación del péptido completo de 35 aminoácidos requiere más de 130 pasos individuales.
La tecnología de microrreactores (MRT), que forma parte de la "intensificación de procesos", es una herramienta relativamente nueva que se está desarrollando en varias universidades, [7] así como en empresas líderes de química fina, como Bayer Technology Services , Alemania; Clariant , Suiza; Evonik-Degussa, Alemania; DSM , Países Bajos; Lonza , Suiza; PCAS, Francia, y Sigma-Aldrich , EE. UU. Esta última empresa produce alrededor de 50 productos químicos finos en cantidades de varios kilogramos en microrreactores. Desde un punto de vista tecnológico, la MRT, también conocida como reactores de flujo continuo, representa el primer avance en el diseño de reactores desde la introducción del reactor de tanque agitado, que fue utilizado por Perkin & Sons, cuando establecieron una fábrica en las orillas de lo que entonces era el Grand Junction Canal en Londres en 1857 para producir malva, el primer tinte púrpura sintético. Para una cobertura completa del tema, consulte Micro Process Engineering . [8] Entre los ejemplos de reacciones que han funcionado en microrreactores se incluyen oxidaciones de aromáticos, conversiones de diazometano , reacciones de Grignard , halogenaciones , hidrogenaciones , nitraciones y acoplamientos de Suzuki . Según los expertos en el campo, el 70% de todas las reacciones químicas podrían realizarse en microrreactores, sin embargo, solo entre el 10 y el 15% están justificadas económicamente.
Con excepción de algunas reacciones estereoespecíficas, en particular las biotecnológicas, el dominio de estas tecnologías no representa una clara ventaja competitiva. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo en plantas multipropósito estándar. Los equipos específicos para la reacción, como los generadores de ozono o fosgeno, están fácilmente disponibles. La instalación no suele ser una etapa crítica en el proyecto general de desarrollo de un proceso a escala industrial de una nueva molécula.
Si bien se espera que la demanda general de productos químicos finos farmacéuticos subcontratados aumente moderadamente ( véase el Capítulo 8), las tasas de crecimiento anual estimadas para las tecnologías de nicho mencionadas anteriormente son mucho más altas. Se espera que los microrreactores y la tecnología de separación SMB crezcan a una tasa de incluso el 50-100% anual. El tamaño total del mercado accesible normalmente no supera unos pocos cientos de toneladas por año en el mejor de los casos.
La biotecnología industrial, también llamada " biotecnología blanca ", está teniendo un impacto cada vez mayor en la industria química, permitiendo tanto la conversión de recursos renovables , como el azúcar o los aceites vegetales, como la transformación más eficiente de materias primas convencionales en una amplia gama de productos básicos (por ejemplo, celulosa , etanol y ácido succínico ), productos químicos finos (por ejemplo, ácido 6-aminopenicilánico) y especialidades (por ejemplo, aditivos para alimentos y piensos). [9] A diferencia de la biotecnología verde y roja, que se relacionan con la agricultura y la medicina, respectivamente, la biotecnología blanca busca mejorar la producción económica y sostenible de los productos existentes y brindar acceso a nuevos productos, especialmente biofarmacéuticos. Se espera que los ingresos de la biotecnología blanca representen el 10%, o $250 mil millones, del mercado químico mundial de $2,500 mil millones para 2013. [ cita requerida ] En diez a 15 años se espera que la mayoría de los aminoácidos y vitaminas y muchos productos químicos especiales se produzcan por medio de la biotecnología. [ cita requerida ] Se utilizan tres tecnologías de proceso muy diferentes: biocatálisis, biosíntesis (fermentación microbiana) y cultivos celulares.
La biocatálisis , también conocida como biotransformación y bioconversión , hace uso de enzimas aisladas naturales o modificadas , extractos de enzimas o sistemas de células completas para mejorar la producción de moléculas pequeñas. Tiene mucho que ofrecer en comparación con la síntesis orgánica tradicional. Las síntesis son más cortas, requieren menos energía y generan menos desechos, por lo que son más atractivas tanto ambiental como económicamente. Aproximadamente 2/3 de los productos quirales producidos a gran escala industrial ya se fabrican mediante biocatálisis. En la fabricación de productos químicos finos, las enzimas representan la tecnología más importante para las reducciones radicales de costos. Este es particularmente el caso en la síntesis de moléculas con centros quirales. Aquí, es posible sustituir la formación de una sal con un compuesto quiral, por ejemplo, (+)-α-feniletilamina, cristalización, ruptura de la sal y reciclaje del auxiliar quiral, lo que resulta en un rendimiento teórico de no más del 50%, con una reacción de un solo paso, de alto rendimiento en condiciones suaves y que da como resultado un producto con un exceso enantiomérico (ee) muy alto. Un ejemplo es el exitoso fármaco de AstraZeneca, Crestor (rosuvastatina), véase Síntesis química/enzimática de Crestor.
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Otros ejemplos de fármacos modernos, en los que se utilizan enzimas en la síntesis, son Lipitor (atorvastatina) de Pfizer , en el que el intermediario fundamental R-3-hidroxi-4-cianobutirato se produce ahora con una nitrilasa , y Singulair (montelukast) de Merck & Co., en el que la reducción de una cetona a S-alcohol, que requería cantidades estequiométricas de "cloruro de (-)-DIP" caro y sensible a la humedad, ahora se sustituye por un paso de catalizador de enzima cetorreductasa. También se han logrado cambios gratificantes similares de pasos químicos a enzimáticos en la síntesis de esteroides. Así, ha sido posible reducir el número de pasos necesarios para la síntesis de dexametasona a partir de la bilis de 28 a 15. Las enzimas se diferencian de los catalizadores químicos particularmente con respecto a la estereoselectividad , regioselectividad y quimioselectividad . También pueden modificarse ("reorganizarse") para reacciones específicas, para su uso en síntesis química. Las " enzimas inmovilizadas " son aquellas fijadas en soportes sólidos. Pueden recuperarse por filtración después de completarse la reacción. Se pueden utilizar equipos de planta convencionales sin adaptaciones o con solo modestas. La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB) [10] ha desarrollado una clasificación para enzimas. Las categorías principales son Oxidorreductasas , Transferasas , Hidrolasas , Lipasas (subcategoría), Liasas , Isomerasas y Ligasas . Las empresas especializadas en la fabricación de enzimas son Novozymes , Danisco (Genencor). Codexis es líder en la modificación de enzimas para reacciones químicas específicas. Los productos químicos de mayor volumen fabricados por biocatálisis son el bioetanol (70 millones de toneladas métricas), el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (2 millones de toneladas métricas); acrilamida , ácido 6-aminopenicilánico (APA), L-lisina y otros aminoácidos, ácido cítrico y niacinamida (todos más de 10.000 toneladas métricas).
La biosíntesis, es decir, la conversión de materiales orgánicos en productos químicos finos por microorganismos, se utiliza para la producción tanto de moléculas pequeñas (utilizando enzimas en sistemas de células completas) como de moléculas grandes menos complejas, no glicosiladas, incluidos péptidos y proteínas más simples. La tecnología se ha utilizado durante 10.000 años para producir productos alimenticios, como bebidas alcohólicas, queso, yogur y vinagre. A diferencia de la biocatálisis, un proceso biosintético no depende de sustancias químicas como materias primas, sino solo de materias primas naturales baratas, como la glucosa, que sirven como nutrientes para las células. Los sistemas enzimáticos activados en la cepa de microorganismo en particular conducen a la excreción del producto deseado en el medio o, en el caso de péptidos y proteínas de alto peso molecular, a la acumulación dentro de los llamados cuerpos de inclusión en las células. Los elementos clave del desarrollo de la fermentación son la selección y optimización de la cepa, así como el desarrollo de medios y procesos. Se utilizan plantas dedicadas para la producción industrial a gran escala. Como la productividad volumétrica es baja, los biorreactores, llamados fermentadores, son grandes, con volúmenes que pueden superar los 250 m3. El aislamiento del producto se basaba anteriormente en la extracción de gran volumen del medio que contenía el producto. Las tecnologías modernas de aislamiento y de membrana, como la ósmosis inversa , la ultrafiltración y la nanofiltración o la cromatografía de afinidad , pueden ayudar a eliminar sales y subproductos, y a concentrar la solución de manera eficiente y respetuosa con el medio ambiente en condiciones suaves. La purificación final se logra a menudo mediante procesos convencionales de cristalización química. A diferencia del aislamiento de moléculas pequeñas, el aislamiento y la purificación de proteínas microbianas es tedioso y a menudo implica una serie de costosas operaciones cromatográficas a gran escala. Algunos ejemplos de productos de bajo peso molecular de gran volumen elaborados mediante procesos biosintéticos microbianos industriales modernos son el glutamato monosódico (GMS), la vitamina B2 (riboflavina) y la vitamina C (ácido ascórbico). En el caso de la vitamina B2, la riboflavina, el proceso sintético original de seis a ocho pasos que partía del ácido barbitúrico ha sido sustituido completamente por un proceso microbiano de un solo paso, lo que permite una reducción del 95 % de los desechos y una reducción de los costes de fabricación de aproximadamente el 50 %. En el caso del ácido ascórbico, el proceso de cinco pasos (rendimiento ≈ 85 %) que parte de la D-glucosa , inventado originalmente por Tadeus Reichstein en 1933, está siendo sustituido gradualmente por un proceso fermentativo más sencillo con el ácido 2-cetoglucónico como intermediario fundamental. [11] Después del descubrimiento de la penicilina en 1928 por Sir Alexander Fleming a partir de colonias de la bacteria Staphylococcus aureus, pasaron más de una década antes de que se desarrollara una forma en polvo del medicamento. [ cita requerida ] Desde entonces, se han aislado y fabricado muchos más antibióticos y otros metabolitos secundarios mediante fermentación microbiana a gran escala. Algunos antibióticos importantes además de la penicilina son las cefalosporinas , la azitromicina , la bacitracina , la gentamicina , la rifamicina , la estreptomicina , la tetraciclina y la vancomicina .
Cultivos celulares Las células animales o vegetales, extraídas de los tejidos, seguirán creciendo si se cultivan en los nutrientes y condiciones adecuados. Cuando se lleva a cabo fuera del hábitat natural, el proceso se denomina cultivo celular. La fermentación de cultivos de células de mamíferos , también conocida como tecnología de ADN recombinante , se utiliza principalmente para la producción de proteínas terapéuticas complejas de moléculas grandes, también conocidas como biofarmacéuticos. [12] Los primeros productos fabricados fueron el interferón (descubierto en 1957), la insulina y la somatropina . Las líneas celulares más utilizadas son las células de ovario de hámster chino (CHO) o los cultivos de células vegetales. Los volúmenes de producción son muy pequeños. Superan los 100 kg al año solo para tres productos: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen y Merck & Co. [antes Wyeth]) y Remicade ( Johnson & Johnson ). La producción de productos químicos finos mediante cultivos de células de mamíferos es una operación mucho más exigente que la biocatálisis y la síntesis convencionales. El lote del biorreactor requiere controles más estrictos de los parámetros operativos, ya que las células de mamíferos son sensibles al calor y al esfuerzo cortante. Además, la tasa de crecimiento de las células de mamíferos es muy lenta, y dura desde días hasta varios meses. Si bien existen diferencias sustanciales entre las tecnologías microbianas y mamíferas (por ejemplo, las relaciones volumen/valor son 10 $/kg y 100 toneladas para la tecnología microbiana, 1.000.000 $/kg y 10 kilogramos para la tecnología mamífera; los tiempos de ciclo son de 2 a 4 y de 10 a 20 días, respectivamente), son aún más pronunciadas entre la tecnología mamífera y la tecnología química sintética (véase la Tabla 1).
El proceso de producción de células de mamíferos, tal como se utiliza para la mayoría de los productos biofarmacéuticos, se divide en cuatro pasos principales: (1) cultivo, es decir, reproducción de las células; (2) fermentación, es decir, la producción real de la proteína, normalmente en biorreactores de 10.000 litros o más; (3) purificación, es decir, separación de las células del medio de cultivo y purificación, principalmente por cromatografía; (4) formulación, es decir, conversión de las proteínas sensibles a una forma estable. Todos los pasos están completamente automatizados. La baja productividad del cultivo animal hace que la tecnología sea cara y vulnerable a la contaminación. En realidad, como un pequeño número de bacterias superaría pronto a una población mayor de células animales. Sus principales desventajas son la baja productividad en volumen y la procedencia animal. Es concebible que otras tecnologías, en particular la producción de células vegetales, ganen importancia en el futuro. Dadas las diferencias fundamentales entre las dos tecnologías de proceso, las plantas para las tecnologías de cultivo de células de mamíferos tienen que construirse ex novo.
A continuación se enumeran los pros y contras de la participación de una empresa química de alta calidad en la tecnología de cultivo celular:
Ventajas:
Contras:
Los riesgos inherentes a la tecnología de células de mamíferos llevaron a varias empresas a abandonar la tecnología de células de mamíferos o a reducir sustancialmente su participación. Algunos ejemplos son Cambrex y Dowpharma en los EE. UU., Avecia , DSM y Siegfried en Europa y WuXi App Tech en China. En conclusión, la biocatálisis debería ser, o convertirse en, parte de la caja de herramientas tecnológica de cualquier empresa de química fina. La fermentación de cultivos de células de mamíferos, por otro lado, debería ser considerada solo por grandes empresas de química fina con un fondo de guerra completo y una orientación estratégica a largo plazo.
Dentro del universo químico, la industria de química fina se posiciona entre las empresas de productos básicos, sus proveedores, y las industrias de química especializada, sus clientes. Dependiendo de los servicios que ofrecen, existen dos tipos de empresas de química fina. Las empresas de química fina se dedican a la producción a escala industrial, tanto de productos estándar como exclusivos. Si prevalece esta última, se las denomina Organizaciones de Química Fina / Fabricación a Medida (CMO) . Los principales activos de las Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO) son sus laboratorios de investigación. Las CRAMS; Organizaciones de Investigación y Fabricación por Contrato [15] son híbridos (ver sección 4.2).
Las empresas de fabricación a medida o química fina en sentido estricto se dedican a la ampliación de escala de procesos, la producción en planta piloto (de prueba), la fabricación y comercialización exclusiva y no exclusiva a escala industrial. Sus carteras de productos comprenden productos exclusivos, producidos mediante fabricación a medida, como actividad principal, productos no exclusivos, por ejemplo, API para genéricos, y productos estándar. Se caracterizan por una alta intensidad de activos, producción en lotes en campañas en plantas multipropósito, gastos en I+D superiores a la media de la industria y relaciones estrechas, de múltiples niveles y multifuncionales con clientes industriales. La industria está muy fragmentada. Existen entre 2000 y 3000 empresas de química fina en todo el mundo, que van desde pequeñas empresas "tipo garaje" en China que fabrican un solo producto, hasta grandes empresas diversificadas, o unidades. La principal razón de la fragmentación es la falta de economía de escala (véase más abajo).
La industria está sujeta a un alto grado de regulación [16], incluso más que la industria química en su conjunto, en particular si está involucrada la producción de productos químicos finos farmacéuticos. Las autoridades reguladoras más importantes son la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (EE. UU.) y la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos (SFDA) (China) , respectivamente. Sus principales responsabilidades incluyen la formulación de políticas de supervisión integrales (" Buenas Prácticas de Manufactura ") y el control de la implementación, estar a cargo del registro de medicamentos, elaborar criterios para la autorización de comercialización y formular listas nacionales de medicamentos esenciales. El corresponsal europeo es la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) , que es principalmente responsable de la evaluación científica de los medicamentos desarrollados por las compañías farmacéuticas para su uso en la Unión Europea. El papel de REACH (Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Sustancias Químicas) se explica por sí solo. La Farmacopea de los EE. UU. [17] codifica los estándares de calidad para los Ingredientes Farmacéuticos Activos. Como estos estándares se observan en todo el mundo, también contribuyen al surgimiento de una configuración mundial uniforme de las compañías de productos químicos finos de primer nivel. En términos de tamaño, recursos y complejidad de las tecnologías de procesos químicos que dominan, las empresas de química fina pueden dividirse en tres segmentos, cada uno de los cuales representa aproximadamente la misma facturación, es decir, unos 10.000 millones de dólares. El nivel superior, unas veinte, tiene ventas superiores a los 250 millones de dólares al año (véase la Tabla 3). La mayoría no son pure players sino divisiones o unidades de negocio de grandes empresas multinacionales. Su participación varía entre el uno por ciento o menos para BASF y Pfizer , hasta el 100% para Cambrex, EE. UU.; Divi's Laboratories , India, y FIS Italia. Todas tienen amplios recursos en términos de químicos y otros especialistas, plantas, conocimiento de procesos, integración hacia atrás, presencia internacional, etc.
En 2009, las 20 empresas líderes en el sector de la química fina sumaron un volumen de negocio de 10.000 millones de dólares, lo que representa aproximadamente el 30% de la cifra total de la industria. Las empresas líderes suelen ser divisiones de grandes empresas químicas diversificadas. En términos geográficos, 9 de las 20 principales se encuentran en Europa, considerada la cuna de la industria de la química fina. Este es el caso, por ejemplo, de la empresa número uno del mundo, Lonza, con sede en Basilea (Suiza). La fabricación a medida predomina en el norte de Europa, mientras que la fabricación de principios activos para medicamentos genéricos, en el sur de Europa. La segunda área geográfica más grande es Asia, donde se encuentran 7 de las 20 principales. Con 4 grandes empresas, Estados Unidos ocupa el último lugar.
Mientras que la industria farmacéutica europea y estadounidense constituye la principal base de clientes para la mayoría de las empresas de productos químicos finos, algunas tienen una participación significativa de productos y servicios para la industria agroquímica. Algunos ejemplos son Archimica, CABB, Saltigo (todas en Alemania), DSM (Países Bajos) y Hikal, India. Varias grandes empresas farmacéuticas comercializan productos químicos finos como actividad subsidiaria de su producción para uso cautivo, por ejemplo, Abbott , EE. UU.; Bayer Schering Pharma , Boehringer-Ingelheim , Alemania; Daiichi-Sankyo (después de la adquisición de Ranbaxy ), Japón; Johnson & Johnson, EE. UU.; Merck KGaA , Alemania; Pfizer (anteriormente Upjohn), EE. UU. Las grandes empresas de productos químicos finos, en contraste con las medianas y pequeñas, se caracterizan por
En el "catálogo de eventos" de la exposición CPhI se puede encontrar una lista completa de aproximadamente 1.400 empresas de química fina (incluidos los comerciantes). [19]
El segundo nivel consta de varias docenas de empresas medianas con ventas en el rango de $100–$250 millones por año. Sus carteras comprenden tanto fabricación personalizada como API para genéricos. Incluyen tanto independientes como subsidiarias de grandes empresas. Varias de estas empresas son de propiedad privada y han crecido principalmente reinvirtiendo las ganancias. Algunos ejemplos son Bachem , Suiza; Dishman, India; FIS y Poli Industria Chimica, Italia; Hikal, India y Hovione , Portugal. Los clientes prefieren hacer negocios con empresas medianas, porque las comunicaciones son más fáciles (normalmente tratan directamente con el tomador de decisiones) y pueden aprovechar mejor su poder adquisitivo. El tercer nivel incluye miles de pequeñas independientes con ventas por debajo de los $100 millones por año. La mayoría de ellas se encuentran en Asia. A menudo se especializan en tecnologías de nicho. El tamaño económico mínimo de una empresa de química fina depende de la disponibilidad de infraestructura. Si una empresa está ubicada en un parque industrial, donde se ofrecen servicios analíticos; Aunque los servicios de suministro, seguridad, salud y medio ambiente (SHE) y almacenamiento están disponibles con facilidad, prácticamente no hay límite inferior. En los últimos años, se han puesto en funcionamiento nuevas plantas de química fina, principalmente en países del Lejano Oriente, y su tasa de facturación anual rara vez supera los 25 millones de dólares. Todas las empresas de química fina grandes y medianas tienen plantas que cumplen con las normas de buenas prácticas de fabricación (cGMP) y son adecuadas para la producción de productos químicos finos farmacéuticos. Con la excepción de los productos biofarmacéuticos, que son fabricados por unas pocas empresas de química fina seleccionadas (véase la sección 3.2.2), las herramientas tecnológicas de todas estas empresas son similares, lo que significa que pueden llevar a cabo prácticamente todo tipo de reacciones químicas. Se diferencian en función de la amplitud y la calidad de la oferta de servicios.
Las organizaciones de investigación por contrato (CRO) prestan servicios a las industrias de las ciencias de la vida a lo largo del desarrollo de productos. Hay más de 2.000 CRO en funcionamiento en todo el mundo, que representan ingresos de más de 20.000 millones de dólares. Se distingue entre CRO de "producto" y CRO de "paciente". Mientras que los sitios de producción de las CMO son plantas multipropósito, que permiten la producción de decenas a cientos de toneladas de productos químicos finos, los lugares de trabajo de las CRO de pacientes son las personas de prueba (voluntarios) para los ensayos clínicos y los de las CRO de producto son los bancos de laboratorio. Los principales clientes de los servicios de las CRO son las grandes compañías farmacéuticas globales. Media docena de empresas ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson & Johnson y Merck & Co. ) por sí solas absorben aproximadamente un tercio de todo el gasto de las CRO. En cuanto a las CMO y también para las CRO, las empresas de biotecnología de nueva creación con su dicotomía entre ambiciosos programas de desarrollo de fármacos y recursos limitados son las segundas perspectivas más prometedoras. Las CRO de productos (CRO químicas) brindan principalmente servicios de preparación de muestras, investigación de procesos y desarrollo. Existe una superposición entre estas últimas y las CMO en lo que respecta a las plantas piloto (cantidades de 100 kg), que forman parte del arsenal de ambos tipos de empresas. Hay más de 100 CRO de productos. La mayoría de ellas son de propiedad privada y tienen ingresos de $10 a $20 millones por año o menos, lo que suma un negocio total de entre $1.5 y $2 mil millones. Sus tareas se describen en el Capítulo 5. Algunos ejemplos son:
El negocio de las CRO se realiza generalmente a través de un acuerdo de "pago por servicio". A diferencia de las empresas manufactureras, la facturación de las CRO no se basa en el precio unitario del producto, sino en equivalentes de tiempo completo (ETC), es decir, el costo de que un científico trabaje un año en una tarea determinada para un cliente. Las empresas que ofrecen tanto investigación por contrato como servicios de fabricación (CRAMS) combinan las actividades de las CRO y las CMO. Su historia es o bien una integración hacia adelante de una CRO, que añade capacidades a escala industrial, o una integración hacia atrás de una CMO. Como solo hay sinergias limitadas (por ejemplo, más del 90% de los proyectos terminan en la etapa de preparación de la muestra), es cuestionable, sin embargo, si las ventanillas únicas realmente satisfacen una necesidad. En realidad, las grandes empresas de química fina consideran la preparación de muestras más como una herramienta de marketing (y un gasto...) en lugar de como una fuente de beneficios.
Las ofertas de las CRO de pacientes (CRO clínicas) comprenden más de 30 tareas que abordan la parte clínica del desarrollo farmacéutico en la interfaz entre medicamentos, médicos, hospitales y pacientes, como el desarrollo clínico y la selección de nuevos compuestos farmacológicos líderes. Como los ensayos clínicos representan el mayor gasto en la investigación farmacéutica, el mercado para las CRO de pacientes es mayor que el de sus contrapartes de productos. Por lo tanto, las ventas de las empresas de primer nivel, Charles River Laboratories , Covance , Parexel , PPD , Quintiles Transnational , todas de EE. UU., y TCG Lifescience, India; están en el rango de $1 a $2 mil millones, mientras que las CRO de productos más grandes tienen ingresos de unos pocos cientos de millones de dólares.
El énfasis general de la I+D en química fina se centra más en el desarrollo que en la investigación. Las principales tareas son (1) diseñar, duplicar y adaptar respectivamente en caso de fabricación a medida, y desarrollar procedimientos de laboratorio para nuevos productos o procesos; (2) transferir los procesos desde el laboratorio a través de una planta piloto a la escala industrial (el factor de ampliación de una muestra de 10 g a un lote de 1 tonelada es de 100.000); y (3) optimizar los procesos existentes. En todo momento durante este curso de acción se debe garantizar que se observen las cuatro restricciones críticas, a saber, economía, tiempo, seguridad, ecología y sostenibilidad. Los gastos de I+D en la industria de química fina son más altos que en la industria de materias primas. Representan alrededor del 5-10% frente al 2-5% de las ventas. Desde el punto de vista empresarial, la innovación de productos debe avanzar a un ritmo más rápido, porque los ciclos de vida de los productos químicos finos son más cortos que los de las materias primas. Por lo tanto, existe una necesidad constante de sustitución de productos obsoletos. En el aspecto técnico, la mayor complejidad de los productos y los requisitos regulatorios más estrictos absorben más recursos. Se han propuesto muchos parámetros económicos y técnicos para permitir una evaluación significativa de proyectos individuales y carteras de proyectos. Algunos ejemplos son el atractivo, la adecuación estratégica, la innovación, el valor actual bruto/neto, los beneficios esperados, los gastos de I+D, la etapa de desarrollo, la probabilidad de éxito, la adecuación tecnológica, los posibles conflictos con otras actividades de la empresa y el tiempo de realización. La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor manera de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Al comparar las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se puede visualizar la dirección que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa en un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de vigilancia.
El departamento de I+D debe gestionar las siguientes funciones para poder prestar los servicios solicitados: Investigación de patentes y literatura . Se deben tomar disposiciones para examinar periódicamente todos los resultados de investigación adquiridos con el fin de salvaguardar los derechos de propiedad intelectual (DPI) y determinar si las solicitudes de patente son adecuadas. La investigación de patentes es particularmente importante para evaluar la viabilidad de emprender I+D para nuevos API para genéricos. La investigación de procesos debe diseñar nuevas rutas y secuencias sintéticas. Hay dos enfoques posibles. Para moléculas simples, el enfoque "de abajo hacia arriba" es el método de elección. El investigador convierte un material de partida disponible comercialmente y añade secuencialmente más reactivos hasta que se sintetiza la molécula objetivo. Para moléculas más complejas, se elige un enfoque "de arriba hacia abajo", también conocido como retro síntesis o deconstrucción. Primero se identifican los fragmentos clave de la molécula objetivo, luego se sintetizan individualmente y finalmente se combinan para formar la molécula deseada a través de síntesis convergente. El desarrollo de procesos se centra en el diseño de nuevas rutas sintéticas eficientes, estables, seguras y escalables para un producto químico fino objetivo. Representa un vínculo esencial entre la investigación de procesos y la producción comercial. La descripción del "proceso base" resultante proporciona los datos necesarios para la determinación de las especificaciones preliminares de la materia prima y del producto, la fabricación de cantidades semicomerciales en la planta piloto, la evaluación del impacto ecológico, las presentaciones reglamentarias y la transferencia de tecnología para la fabricación a escala industrial, y una estimación de los costos de fabricación en una planta a escala industrial. Si el proceso base lo proporciona el cliente como parte de la transferencia de tecnología, la investigación de procesos debe optimizarlo para que pueda transferirse al laboratorio a escala de banco o a la planta piloto. Además, debe adaptarse a las características específicas de los trenes de producción disponibles. Desarrollo de laboratorio a escala de banco, laboratorio en kg y planta piloto . [20] Dependiendo de los requisitos de volumen, se utilizan tres tipos diferentes de equipos para la investigación, el desarrollo y la optimización de procesos, a saber, laboratorios a escala de banco para cantidades de gramos a 100 gramos, kilolaboratorios para kg a 10 kg y plantas piloto para cantidades de 100 kg a toneladas. Las particularidades de los procesos de laboratorio que deben eliminarse incluyen el uso de un gran número de operaciones unitarias , mezclas de reacción diluidas, grandes cantidades de disolventes para la extracción, evaporación a sequedad, secado de soluciones con sales higroscópicas. Aunque los calorímetros de reacción modernosAunque se puede prever hasta cierto punto los efectos de estas diferentes condiciones, no se recomienda una transferencia directa de un proceso del laboratorio a la escala industrial, debido a los riesgos inherentes de seguridad, ambientales y económicos. En el desarrollo, se debe demostrar la viabilidad del proceso a escala semicomercial. Se deben fabricar cantidades de prueba del nuevo producto químico fino para el desarrollo del mercado, las pruebas clínicas y otros requisitos. Se deben generar los datos necesarios para permitir que el departamento de ingeniería planifique las modificaciones de la planta a escala industrial y para calcular los costos de producción para los requisitos de gran volumen esperados. Tanto el equipo como la disposición de la planta piloto reflejan los de una planta industrial multipropósito, excepto por el tamaño de los recipientes de reacción (laboratorio a escala de banco ~10–60 litros; planta piloto ~100–2500 litros) y el grado de automatización del proceso. Antes de que el proceso esté listo para la transferencia a la planta a escala industrial, se deben completar las siguientes actividades: adaptación del proceso de laboratorio a las limitaciones de una planta piloto, análisis de riesgos y operabilidad (HAZOP), ejecución de lotes de demostración. Las principales diferencias entre la síntesis de laboratorio y la producción a escala industrial se muestran en la Tabla 4.
En el caso de los productos químicos finos que cumplen las buenas prácticas de fabricación actuales, también se requiere una validación del proceso . Esta consta de tres elementos: diseño del proceso , calificación del proceso y verificación continua del proceso . Optimización del proceso . Una vez que se ha introducido con éxito un nuevo proceso químico a escala industrial, se recurre a la optimización del proceso para mejorar la economía. Como regla general, se debe intentar reducir los costos de los bienes vendidos (COGS) en un 10-20% cada vez que se duplique la cantidad de producción anual. La tarea se extiende desde el ajuste fino del método sintético utilizado actualmente hasta la búsqueda de un proceso de segunda generación completamente diferente. Las disposiciones específicas son el aumento del rendimiento general, la reducción del número de pasos, el costo de la materia prima, el disolvente, el catalizador, el consumo de enzimas y el impacto ambiental.
Existen dos fuentes principales de nuevos proyectos de investigación: las ideas que surgen de los propios investigadores ("supply push") y las que surgen de los clientes ("demand pull"). Las ideas para nuevos procesos suelen surgir de los investigadores, las ideas para nuevos productos de los clientes o de los contactos con los clientes. En la fabricación a medida, en la realidad industrial predomina el "demand pull". El "comité de nuevos productos" es el órgano de elección para evaluar las nuevas actividades de investigación y supervisar las que se están llevando a cabo. Su misión es evaluar todas las nuevas ideas de productos. Decide si una nueva idea de producto debe incluirse en la investigación, reevalúa un proyecto a intervalos regulares y, por último, pero no por ello menos importante, decide también sobre el abandono de un proyecto cuando resulta evidente que no se pueden alcanzar los objetivos. En un proyecto típico, la responsabilidad general del éxito económico y técnico recae en el promotor del proyecto . Lo asiste el director del proyecto , que es responsable del éxito técnico. En la fabricación a medida, un proyecto típico comienza con la aceptación de la idea del producto, que se origina principalmente en el desarrollo comercial, por parte del comité de nuevos productos, seguida de la preparación de un proceso de laboratorio y termina con la finalización exitosa de las ejecuciones de demostración a escala industrial y la firma de un contrato de suministro plurianual, respectivamente. La información del cliente está contenida en el "paquete tecnológico". Sus principales componentes son (1) esquema de reacción, (2) objetivo del proyecto y entregables (producto, cantidad, fechas requeridas, especificaciones), (3) lista de métodos analíticos , (4) oportunidades de desarrollo de procesos (evaluación paso a paso), (5) lista de informes requeridos, (6) cuestiones de seguridad, salud y medio ambiente (SHE), (7) materiales que debe suministrar el cliente y (8) información de embalaje y envío. La parte técnica de un proyecto generalmente determina su duración. Dependiendo de la calidad de la información contenida en el "paquete tecnológico" recibido del cliente y la complejidad del proyecto como tal, en particular el número de pasos que se deben realizar, puede ser cualquier momento entre 12 y 24 meses. Dependiendo del número de investigaciones involucradas, el presupuesto total puede ascender fácilmente a varios millones de dólares estadounidenses.
Los productos químicos finos se utilizan como materia prima para la elaboración de productos químicos especiales . Estos últimos se obtienen mediante formulación directa o después de la transformación química/bioquímica de productos intermedios en sustancias activas. Las ciencias de la vida, principalmente las industrias farmacéutica, agroquímica y de alimentos y piensos, son los principales consumidores de productos químicos finos.
Los productos químicos finos representan aproximadamente el 4% del universo de productos químicos. Este último, valorado en 2.500 billones de dólares, está dominado principalmente por productos derivados del petróleo, el gas y los minerales (~40%) por un lado y una gran variedad de productos químicos especiales en la interfaz entre la industria y el público por otro lado (~55%). El valor de la producción mundial de productos químicos finos se estima en 85 mil millones de dólares, de los cuales aproximadamente 2/3, o 55 mil millones de dólares, se producen de forma cautiva y 30 mil millones de dólares representan los ingresos globales de la industria química fina. Las cifras correspondientes al principal usuario, la industria farmacéutica, son 32 mil millones de dólares y 23 mil millones de dólares, respectivamente. Por varias razones, como la falta de datos estadísticos y la definición algo equívoca, no es posible determinar exactamente el tamaño del mercado de productos químicos finos.
En el Cuadro 5, el mercado de productos químicos finos, de aproximadamente 85 mil millones de dólares, se subdivide en las principales aplicaciones según su relevancia, a saber, productos químicos finos para productos farmacéuticos, agroquímicos y productos químicos especiales fuera de las ciencias biológicas. Además, se hace una distinción entre la producción cautiva (interna) y el mercado comercial. Los productos químicos finos farmacéuticos (PFC) representan dos tercios del total. De los 55 mil millones de dólares de valor de los PFC, unos 23 mil millones (~40%) se comercializan, y 32 mil millones (~60%) son el valor de producción de la producción interna de la industria farmacéutica. Dentro de los productos de las ciencias biológicas, los productos químicos finos para la agricultura y, a distancia, para los medicamentos veterinarios siguen en importancia. El valor de producción de los productos químicos finos utilizados para productos químicos especiales distintos de los productos farmacéuticos y agroquímicos se estima en 15 mil millones de dólares. Como las principales empresas de productos químicos especializados, Akzo Nobel , Dow , DuPont , Evonik , Chemtura y Mitsubishi están integradas hacia atrás, la participación de la producción interna se estima en un 75%, lo que deja un mercado comercial de aproximadamente 5 mil millones de dólares.
La industria farmacéutica constituye la base de clientes más importante para la industria de productos químicos finos (véase la Tabla 4). Las empresas más grandes son Pfizer , EE.UU.; Roche , Suiza, GlaxoSmithKline , Reino Unido; Sanofi Aventis , Francia, y Novartis , Suiza. Todas ellas participan activamente en I+D, fabricación y comercialización. Actualmente se comercializan productos farmacéuticos que contienen más de 2.000 principios activos diferentes; un número considerable de ellos proceden de la industria de productos químicos finos. La industria también tiene un historial de crecimiento superior a la media. La industria de productos químicos finos tiene un gran interés en los medicamentos de mayor venta o "superventas", es decir, aquellos con ventas anuales mundiales superiores a los 1.000 millones de dólares. Su número ha aumentado de forma constante, de 27 en 1999 a 51 en 2001, 76 en 2003, y luego se ha estabilizado.
Las ventas de los 20 medicamentos más vendidos se muestran en la Tabla 6. Los principios activos de 12 de ellos son moléculas "pequeñas" (LMW). Con un peso molecular promedio de 477, tienen estructuras bastante complejas. Por lo general, muestran tres grupos cíclicos. 10 de ellos presentan al menos un grupo N-heterocíclico. Cinco de los 10 principales, en comparación con ninguno en 2005, son productos biofarmacéuticos. Los medicamentos no patentados de mayor venta son paracetamol , omeprazol , etinilestradiol , amoxicilina , piridoxina y ácido ascórbico . Las compañías farmacéuticas innovadoras requieren principalmente servicios de fabricación personalizados para sus sustancias farmacológicas patentadas. La demanda está impulsada principalmente por el número de lanzamientos de nuevos medicamentos, los requisitos de volumen y la estrategia de "fabricar o comprar" de la industria. En la Tabla 7 se presenta un resumen de los pros y contras de la subcontratación desde la perspectiva de la industria farmacéutica. Como han demostrado estudios extensos de la Stern Business School de la Universidad de la Ciudad de Nueva York, las consideraciones financieras claramente favorecen la opción de "comprar". [22] [23]
Teva y Sandoz son, con diferencia, las mayores empresas de genéricos (véase también el capítulo 6.3.2). Se diferencian de sus competidores no sólo por sus ingresos por ventas, sino también porque están fuertemente integradas hacia atrás y tienen medicamentos patentados en sus carteras. También compiten por el prometedor mercado de los biosimilares.
Miles de pequeñas empresas farmacéuticas o compañías virtuales se centran en la I+D, aunque sólo en unos pocos compuestos líderes. Suelen proceder principalmente del mundo académico. Por lo tanto, su estrategia de I+D se centra más en la elucidación de las raíces biológicas de las enfermedades que en el desarrollo de métodos de síntesis.
Las empresas agroquímicas son los segundos mayores usuarios de productos químicos finos. La mayoría de los productos tienen una "herencia farmacéutica". Como consecuencia de una intensa actividad de fusiones y adquisiciones (M&A) en los últimos 10-20 años, la industria ahora está más consolidada que la industria farmacéutica. Las 10 principales empresas, encabezadas por Syngenta , Suiza; Bayer Cropsciences, Alemania; Monsanto , EE. UU.; BASF Crop Protection, Alemania, y Dow Agrosciences , EE. UU. tienen una participación de casi el 95% de la producción total de pesticidas de 2.000.000 toneladas / $ 48,5 mil millones en 2010. Desde la década de 1990, el esfuerzo de I+D se centra principalmente en las semillas modificadas genéticamente (GM) . Tanto en Monsanto como en la subsidiaria de semillas de DuPont, Pioneer Hi-Bred , los negocios de semillas GM ya representan más del 50% de las ventas totales. En el período 2000-2009 se lanzaron al mercado 100 nuevos productos agroquímicos de bajo peso molecular, pero sólo 8 de ellos alcanzaron ventas superiores a los 100 millones de dólares al año.
Los genéricos desempeñan un papel más importante en la industria agrícola que en la farmacéutica. Representan alrededor del 70% del mercado mundial. China National Chemical Corp, también conocida como ChemChina Group, es el mayor proveedor mundial de productos químicos agrícolas genéricos. Mahkteshim Agan, de Israel, y Cheminova , de Dinamarca, le siguen en los puestos 2 y 3. Aparte de estas empresas multimillonarias, hay cientos de firmas más pequeñas con ventas inferiores a 50 millones de dólares al año, principalmente en India y China. La incidencia del coste del ingrediente activo es de alrededor del 33%; es decir, mucho más alta que en los medicamentos. Dependiendo de las condiciones climáticas que afectan a los rendimientos de los cultivos, el consumo y los precios de los agroquímicos están sujetos a amplias fluctuaciones de un año a otro, lo que afecta también a los proveedores.
Las estructuras moleculares de los agroquímicos modernos son mucho más complejas que en los productos más antiguos, pero más bajas que las de sus contrapartes farmacéuticas. [25] El peso molecular promedio de los 10 principales es 330, en comparación con 477 para los 10 principales. En comparación con los reactivos utilizados en las síntesis químicas finas farmacéuticas, los productos químicos peligrosos, por ejemplo, azida de sodio , halógenos , sulfuro de metilo , fosgeno , cloruros de fósforo , se utilizan con mayor frecuencia. Las empresas agroquímicas a veces subcontratan solo estos pasos, que requieren equipo especializado, en acuerdos de conversión de peaje. Con excepción de los piretroides , que son modificaciones fotoestables de piretros naturales, los ingredientes activos de los agroquímicos rara vez son quirales. Los ejemplos dentro de los herbicidas son el producto más vendido del mundo desde hace mucho tiempo, el round-up (glifosato) de Monsanto. La mesotriona de tipo ciclohexadiona de Syngenta y el dicloruro de paraquat . Dentro de los insecticidas , los organofosforados tradicionales , como el malatión , y los piretroides como la γ-cihalotrina están siendo sustituidos por neonicotinoides , como el imidacloprid de Bayer y el tiametoxam de Syngenta y los pirazoles, como el fipronil de BASF . El clorantaniliprol es el representante más importante de la galardonada familia de insecticidas de amplio espectro de diamidas antranílicas de Du Pont. Dentro de los fungicidas , las estrobilurinas , una nueva clase, están creciendo rápidamente y ya han capturado más del 30% del mercado global de fungicidas de 10 mil millones de dólares. La azoxistrobina de Syngenta fue el primer producto lanzado. También la Serie F-500 de BASF, ao piraclostrobina y kresoxim-metil, Bayer CropScience y Monsanto están desarrollando nuevos compuestos en esta clase. Los pesticidas combinados, como Genuity y SmartStax de Monsanto , se utilizan cada vez con mayor frecuencia.
Además de las ciencias biológicas, los productos químicos especializados (y, por lo tanto, también sus ingredientes activos, materias primas o productos químicos finos, según sea el caso) se utilizan de forma ubicua, tanto en aplicaciones industriales, como biocidas e inhibidores de corrosión en torres de agua de refrigeración, como en aplicaciones de consumo, como productos de cuidado personal y domésticos. Los ingredientes activos abarcan desde productos químicos finos de bajo volumen y alto precio, utilizados para pantallas de cristal líquido, hasta aminoácidos de bajo precio y gran volumen utilizados como aditivos para piensos .
*Tamaño del mercado de comerciantes de productos químicos finos, potencial de crecimiento
Ejemplos de aplicaciones en ocho áreas, que van desde adhesivos hasta polímeros especiales, se enumeran en la Tabla 8. En general, el atractivo para la industria química fina es menor que la industria de las ciencias de la vida. El mercado total, expresado en ventas de productos terminados, asciende a $ 150-200 mil millones, o aproximadamente una cuarta parte del mercado farmacéutico. Los productos químicos finos integrados representan aproximadamente $ 15 mil millones (ver Tabla 5). Otras desventajas son la integración hacia atrás de los grandes actores, por ejemplo Akzo-Nobel , Países Bajos; Ajinomoto , Japón; Danone , Francia; Everlight Chemical Industrial Corp., Taiwán; Evonik-Degussa, Alemania; Givaudan y Nestlé , Suiza, Novozymes , Dinamarca, Procter & Gamble y Unilever EE. UU. Por último, pero no menos importante, la innovación se basa más en nuevas formulaciones de productos existentes, en lugar del desarrollo de nuevos productos químicos finos. Es más probable que suceda en áreas de aplicación no relacionadas con la salud humana (donde las NCE están sujetas a pruebas muy exhaustivas).
Se estima que las ventas mundiales de medicamentos patentados ascendieron a 735 mil millones de dólares en 2010, o casi el 90% del mercado farmacéutico total. Las ventas mundiales de medicamentos genéricos ascienden a unos 100 mil millones de dólares, o poco más del 10% del mercado farmacéutico total. Debido a que el precio unitario es mucho menor, su cuota de mercado será cercana al 30% en términos de volumen de API/volumen.
Los productos y servicios ofrecidos por la industria química fina se dividen en dos grandes categorías: (1) "Exclusivos", también conocidos como fabricación a medida (CM) y (2) productos "estándar" o "de catálogo". Los "exclusivos", proporcionados principalmente bajo investigación por contrato o acuerdos de fabricación a medida, prevalecen en los negocios con empresas de ciencias biológicas; los "estándar" prevalecen en otros mercados objetivo. La fabricación a medida intensiva en servicios (CM) constituye la actividad más destacada de la industria química fina. CM es el antónimo de subcontratación . En la fabricación a medida, una empresa de productos químicos especializados subcontrata el desarrollo de procesos, la planta piloto y, finalmente, la producción a escala industrial de un ingrediente activo, o un predecesor del mismo, a una o varias empresas de productos químicos finos. La propiedad intelectual del producto, y generalmente también el proceso de fabricación, permanecen en manos del cliente. La relación cliente-proveedor se rige por un acuerdo de suministro exclusivo. Al comienzo de la cooperación, el cliente proporciona un "paquete tecnológico", que en su versión más simple incluye una descripción de la síntesis de laboratorio y recomendaciones de SHE. En este caso, todo el aumento de escala, que comprende un factor de aproximadamente un millón (cantidades de 10 gramos → 10 toneladas), lo realiza la empresa de química fina.
Los productos no exclusivos, "estándar" o "de catálogo" constituyen el segundo mercado más importante para los productos químicos finos después de la fabricación a medida. Los API para genéricos son la subcategoría más importante. Debido a la expiración de las patentes, más de 60 de los 200 medicamentos más importantes, que representan ventas agregadas de más de 150 mil millones de dólares, han pasado a ser de dominio público en la última década. Esto, junto con los incentivos respaldados por el gobierno, está provocando un rápido aumento de las ventas globales de genéricos. [26] Las empresas asiáticas dominan actualmente el negocio de API para genéricos. Tienen múltiples ventajas de su base de bajo costo, sus grandes mercados internos y una importante experiencia de fabricación previa en comparación con los fabricantes occidentales en la producción para sus mercados nacionales y otros mercados no regulados.
Los costos de inversión para plantas multipropósito son altos en comparación con la producción de producto. Sin embargo, varían considerablemente, dependiendo de la ubicación, el tamaño del equipo y el grado de sofisticación (por ejemplo, automatización, contención, calidad del equipo, complejidad de la infraestructura). En la Tabla 9 se muestra un ejemplo de una planta multipropósito cGMP construida en los EE. UU. El costo de inversión de $ 21 millones comprende solo el equipo y la instalación. Se excluyen el edificio, la propiedad y los servicios externos. Para fines de comparación, se utiliza el costo de inversión por m 3 de volumen de reactor. En este caso, es de $ 0,9 millones. La cantidad incluye el costo del recipiente de reacción en sí más una parte equitativa del equipo auxiliar, como tanques de alimentación, tuberías, bombas y control de proceso. Si se instalaran reactores más grandes o más pequeños, el costo unitario por m 3 disminuiría o disminuiría con el exponente 0,5, respectivamente. Por lo tanto, al aumentar el tamaño del equipo, los costos de fabricación sobre una base por kilogramo (kg −1 ) generalmente disminuyen sustancialmente. Además, los costos de una planta que se utiliza solo para la producción de intermedios no regulados serían sustancialmente menores. Las compañías farmacéuticas suelen gastar hasta diez veces más en una planta con la misma capacidad. En cambio, los costos de inversión en los países en desarrollo, en particular en India o China, son considerablemente más bajos.
El consumo de materias primas y el coste de transformación son los dos elementos que determinan el coste de fabricación de un determinado producto químico fino. El primero se determina principalmente por el consumo unitario y el coste de adquisición de los materiales utilizados; el segundo, por el rendimiento en kilogramos por día en una determinada nave de producción. El cálculo preciso del coste de transformación es una tarea exigente. En las plantas multipropósito se producen en campañas diferentes productos con rendimientos muy diferentes, que ocupan los equipos en distinta medida. Por lo tanto, tanto la capacidad de producción como la utilización de los equipos para un determinado producto químico fino son difíciles de determinar. Además, los elementos de coste como la mano de obra, el capital, los servicios públicos, el mantenimiento, la eliminación de residuos y el control de calidad no se pueden asignar de forma unívoca.
Un químico experimentado en desarrollo de procesos o de planta piloto puede realizar un cálculo aproximado basándose en (1) el procedimiento de síntesis de laboratorio y (2) desglosando el proceso en operaciones unitarias, cuyos costos estándar se han determinado previamente. Para un cálculo de costos más profundo, es necesario involucrar al control. Los problemas que debe abordar son cómo asignar de manera justa los costos de la capacidad de producción que no se utiliza. Esto puede deberse al hecho de que parte de una bahía de producción está inactiva, debido a la falta de demanda o porque, por ejemplo, no se requiere un reactor para un proceso en particular.
Los costos de fabricación generalmente se informan sobre la base de kilogramos de producto. Para fines de evaluación comparativa (tanto interna como externa), el volumen x tiempo/producción (VTO), como se mencionó anteriormente, es una ayuda útil.
En la Tabla 10 se muestra una estructura de costos indicativa para una empresa de productos químicos finos. Hoy en día, la operación completa de siete días a la semana, que consta de equipos de cuatro o cinco turnos, cada uno de los cuales trabaja ocho horas al día, se ha convertido en el estándar. En términos de costos de producción, este es el esquema más ventajoso. Los salarios más altos para el trabajo nocturno se compensan con creces con una mejor absorción de los costos fijos. Como parte del proceso de presupuestación, los costos estándar para una campaña de producción de un producto químico fino en particular se determinan sobre la base de la experiencia pasada. Luego, los resultados reales de la campaña se comparan con el estándar. La capacidad de una empresa de productos químicos finos para realizar pronósticos confiables de costos de fabricación es una clara ventaja competitiva.
La industria química fina ha atravesado varias fases de auge y caída durante sus casi 30 años de existencia. El mayor auge se produjo a finales de los años 90, cuando los medicamentos contra el sida y los inhibidores de la COX-2 de alta dosis y gran volumen dieron un gran impulso a la fabricación a medida. Tras el fin de la "exuberancia irracional" en 2000, la industria sufrió una primera caída en 2003, como resultado de las ampliaciones de capacidad, la llegada de competidores asiáticos y una ruinosa actividad de fusiones y adquisiciones, que destruyeron varios miles de millones de dólares de valor para los accionistas. El auge más reciente -menor- está asociado con el acopio de Relenza (zanamivir) de GlaxoSmithKline y Tamiflu (fosfato de oseltamivir) de Roche por parte de muchos países con el fin de prepararse para una posible epidemia de gripe aviar. Sorprendentemente, la principal causa de la caída de 2009 no fue la recesión general, sino la desaceleración del crecimiento y, más aún, los ajustes de inventarios de la industria farmacéutica, que dieron lugar a aplazamientos o cancelaciones de pedidos. Esta evolución desfavorable contrastaba marcadamente con las previsiones de crecimiento muy optimistas que habían anunciado muchas empresas de productos químicos de calidad, que se basaban en informes sectoriales igualmente prometedores elaborados por bancos de inversión, que a su vez se habían elaborado a partir de proyecciones a futuro del período de auge anterior. En la mayoría de los casos, esas proyecciones se han errado por un amplio margen.
Al final de la "exuberancia irracional" de finales de milenio y nuevamente en 2009, casi la mitad de la industria logró un rendimiento sobre ventas (ROS) de más del 10%, y menos del 10% un ROS inferior al 5%. En los peores años, 2003 y 2009, casi la mitad de las empresas sufrieron un ROS inferior al 5%. Mientras que durante el período analizado, 2000-2009, los ratios EBITDA / ventas y EBIT / ventas promedio de las empresas representativas, respectivamente, fueron del 15% y 7 1 ⁄ 2 %, respectivamente, en el período 2000-2009, las cifras fueron del 20% y 10-13% en las fases de auge, y del 10% y 5% en las fases de caída. El factor 2 entre los números altos y bajos refleja la volatilidad de la rentabilidad de la industria. En general, las empresas occidentales promedio de química fina han obtenido un rendimiento inferior al costo de capital, es decir, no tienen grado de reinversión.
Dos tendencias principales afectan a la industria. En el lado de la oferta , la biotecnología está ganando importancia rápidamente. [ cita requerida ] En la síntesis de productos químicos finos de moléculas pequeñas, el uso de biocatalizadores y fermentación microbiana permite una producción más sostenible y económica que la química orgánica convencional. En la síntesis de moléculas grandes, como los productos biofarmacéuticos, es el método de elección. Se espera que los productos biofarmacéuticos crezcan un 15% por año, tres veces más rápido que los medicamentos de moléculas pequeñas. Cinco de los diez medicamentos principales fueron biofarmacéuticos en 2010 (ver tabla 6), y se espera que esta cifra aumente a ocho para 2016 (ver tabla 2).
En cuanto a la demanda , la principal base de clientes de productos químicos finos, la industria farmacéutica, se enfrenta a un crecimiento más lento de la demanda, a la expiración de las patentes de muchos medicamentos lucrativos de gran éxito y al estancamiento del lanzamiento de nuevos productos. Para contener estos desafíos, las empresas líderes están implementando programas de reestructuración que comprenden una reducción de la fabricación interna de productos químicos y la eliminación de plantas. La subcontratación está pasando de ser un enfoque puramente oportunista a uno estratégico. Es difícil juzgar si prevalecerán los efectos positivos o negativos de estas iniciativas. En el peor de los casos, podría darse una situación en la que incluso las empresas de productos químicos finos de tamaño mediano, de propiedad familiar [29] con plantas y procesos de última generación podrían verse relegadas a producir pequeñas cantidades de productos químicos finos para nuevos productos de ciencias de la vida en una etapa avanzada de desarrollo. En los productos químicos finos agrícolas, los ingredientes activos se vuelven más sofisticados y eficientes. Por lo tanto, requieren plantas multipropósito en lugar de las dedicadas que prevalecen en la industria hasta ahora. Al mismo tiempo, la subcontratación está ganando terreno. [ cita requerida ]
La globalización ha provocado un desplazamiento de la producción de productos químicos finos de los países industrializados a los países en desarrollo. Estos últimos no sólo se benefician de una ventaja de "bajo coste/alta cualificación", sino también de una demanda interna en rápido aumento de medicamentos occidentales. A pesar de los mantras de los líderes de la industria occidental, la ventaja de costes de los productores asiáticos va a persistir. [30] Como los países farmacéuticos emergentes utilizan principalmente genéricos, su cuota de mercado sigue creciendo en detrimento de los productos farmacéuticos y agroquímicos originales. Esto también ocurre con los biosimilares, las versiones genéricas de los productos biofarmacéuticos. Como consecuencia del duro clima empresarial, muchas empresas o divisiones occidentales de productos químicos finos creadas durante la "exuberancia irracional" de finales del siglo XX ya han abandonado el sector. [ cita requerida ] Otras seguirán su ejemplo o serán adquiridas por empresas de capital privado. Las estrategias de supervivencia incluyen la aplicación de principios de producción ajustada desarrollados originalmente por la industria del automóvil y la ampliación del modelo de negocio para incluir también la investigación por contrato al principio y la formulación de fármacos activos hacia el final de la cadena de valor añadido. Esta última estrategia, sin embargo, no cuenta con la aprobación unánime de los expertos de la industria. [ cita requerida ]
Aunque la demanda de productos químicos finos en el mercado comercial no ha crecido en la medida prevista originalmente, estos productos siguen brindando oportunidades atractivas para empresas bien administradas que están fomentando los factores críticos de éxito, es decir, utilizando los productos químicos finos como negocio principal, buscando tecnologías de nicho (principalmente biotecnología) y aprovechando las oportunidades que ofrece el mercado asiático. [ cita requerida ]
Pollak, Peter (2011). Productos químicos finos: la industria y el negocio (2.ª ed. rev.). J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-62767-9 .
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