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Proteína tau

Las proteínas tau (abreviadas de tubulina asociada a unidad [ 5 ] ) forman un grupo de seis isoformas proteicas altamente solubles producidas por empalme alternativo a partir del gen MAPT ( proteína tau asociada a microtúbulos ). [6] [7] Tienen funciones principalmente en el mantenimiento de la estabilidad de los microtúbulos en los axones y son abundantes en las neuronas del sistema nervioso central (SNC), donde la corteza cerebral tiene la mayor abundancia. [8] Son menos comunes en otros lugares, pero también se expresan en niveles muy bajos en astrocitos y oligodendrocitos del SNC . [9]

Patologías y demencias del sistema nervioso como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [10] están asociadas con proteínas tau que se han convertido en agregados insolubles hiperfosforilados llamados ovillos neurofibrilares . Las proteínas tau fueron identificadas en 1975 como proteínas termoestables esenciales para el ensamblaje de microtúbulos, [5] [11] y desde entonces se han caracterizado como proteínas intrínsecamente desordenadas . [12]

Las neuronas se cultivaron en un cultivo de tejidos y se tiñeron con anticuerpo contra la proteína MAP2 en verde y MAP tau en rojo utilizando la técnica de inmunofluorescencia . MAP2 se encuentra solo en las dendritas y el pericario, mientras que tau se encuentra no solo en las dendritas y el pericario sino también en los axones. Como resultado, los axones aparecen en rojo mientras que las dendritas y el pericario aparecen en amarillo, debido a la superposición de las señales roja y verde. El ADN se muestra en azul utilizando la tinción DAPI que resalta los núcleos. Imagen cortesía de EnCor Biotechnology Inc.

Función

Estabilización de microtúbulos

Las proteínas tau se encuentran con mayor frecuencia en las neuronas que en las células no neuronales de los seres humanos. Una de las principales funciones de la proteína tau es modular la estabilidad de los microtúbulos axónicos . [11] [13] Otras proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) del sistema nervioso pueden realizar funciones similares, como lo sugieren los ratones knock out de tau que no mostraron anomalías en el desarrollo cerebral, posiblemente debido a la compensación de la deficiencia de tau por otras MAP. [14] [15] [16]

Aunque la proteína tau está presente en las dendritas en niveles bajos, donde participa en el andamiaje postsináptico, [17] está activa principalmente en las porciones distales de los axones , donde proporciona estabilización de los microtúbulos pero también flexibilidad según sea necesario. Las proteínas tau interactúan con la tubulina para estabilizar los microtúbulos y promover el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos. [11] La proteína tau tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: isoformas y fosforilación .

Además de su función estabilizadora de microtúbulos, también se ha descubierto que Tau recluta proteínas de señalización y regula el transporte axonal mediado por microtúbulos . [18]

traducción de ARNm

Tau es un regulador negativo de la traducción del ARNm en cerebros de Drosophila , [13] ratones, [19] y humanos [20] , a través de su unión a los ribosomas , lo que resulta en una función ribosómica deteriorada, [21] reducción de la síntesis de proteínas y función sináptica alterada. [13] [20] Tau interactúa específicamente con varias proteínas ribosómicas , incluido el regulador crucial de la traducción rpS6 . [22]

Comportamiento

Las principales funciones no celulares de la proteína tau son regular negativamente la memoria a largo plazo [13] y facilitar la habituación (una forma de aprendizaje no asociativo), [13] dos funciones fisiológicas superiores e integradas. Dado que la regulación de la proteína tau es fundamental para la memoria, esto podría explicar el vínculo entre las tauopatías y el deterioro cognitivo.

En ratones, mientras que las cepas knockout de tau reportadas no presentan un fenotipo evidente cuando son jóvenes, [14] [23] [24] cuando envejecen, muestran cierta debilidad muscular, hiperactividad y deterioro del condicionamiento del miedo . [25] Sin embargo, ni el aprendizaje espacial en ratones, [25] [26] [27] ni la memoria a corto plazo (aprendizaje) en Drosophila [13] parecen verse afectados por la ausencia de tau.

Además, los ratones knock-out de tau tienen un ciclo sueño-vigilia anormal , con períodos de vigilia aumentados y un tiempo de sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM) disminuido . [28]

Otras funciones

Otras funciones típicas de tau incluyen la señalización celular , el desarrollo neuronal , la neuroprotección y la apoptosis . [15] También se están investigando actualmente funciones atípicas y no estándar de tau [29] , como su participación en la estabilidad cromosómica , su interacción con el transcriptoma celular , su interacción con otras proteínas citoesqueléticas o sinápticas, su participación en la mielinización o en la señalización de insulina cerebral , su papel en la exposición al estrés crónico y en la depresión , etc.

Genética

En los seres humanos, el gen MAPT para codificar la proteína tau se encuentra en el cromosoma 17q 21, que contiene 16 exones . [30] La principal proteína tau en el cerebro humano está codificada por 11 exones. Los exones 2, 3 y 10 se empalman alternativamente , lo que conduce a la formación de seis isoformas tau. [31] En el cerebro humano, las proteínas tau constituyen una familia de seis isoformas con un rango de 352 a 441 aminoácidos. Las isoformas tau se diferencian en que tienen cero, uno o dos insertos de 29 aminoácidos en la parte N-terminal (exones 2 y 3) y tres o cuatro regiones repetidas en la parte C-terminal (exón 10). Así, la isoforma más larga del SNC tiene cuatro repeticiones (R1, R2, R3 y R4) y dos inserciones (441 aminoácidos en total), mientras que la isoforma más corta tiene tres repeticiones (R1, R3 y R4) y ninguna inserción (352 aminoácidos en total).

El gen MAPT tiene dos haplogrupos , H1 y H2, en los que el gen aparece en orientaciones invertidas. El haplogrupo H2 es común solo en Europa y en personas con ascendencia europea. El haplogrupo H1 parece estar asociado con una mayor probabilidad de ciertas demencias, como la enfermedad de Alzheimer. La presencia de ambos haplogrupos en Europa significa que la recombinación entre haplotipos invertidos puede resultar en la falta de una de las copias funcionales del gen, lo que resulta en defectos congénitos. [32] [33] [34] [35]

Estructura

Existen seis isoformas de tau en el tejido cerebral humano, y se distinguen por su número de dominios de unión . Tres isoformas tienen tres dominios de unión y las otras tres tienen cuatro dominios de unión. Los dominios de unión se encuentran en el extremo carboxilo terminal de la proteína y están cargados positivamente (lo que le permite unirse al microtúbulo cargado negativamente). Las isoformas con cuatro dominios de unión son mejores para estabilizar los microtúbulos que aquellas con tres dominios de unión. Tau es una fosfoproteína con 79 sitios potenciales de fosforilación de serina (Ser) y treonina (Thr) en la isoforma tau más larga. Se ha informado de fosforilación en aproximadamente 30 de estos sitios en proteínas tau normales. [36]

La fosforilación de tau está regulada por una serie de quinasas , incluida PKN , una serina/treonina quinasa . Cuando PKN se activa, fosforila tau, lo que resulta en la interrupción de la organización de los microtúbulos. [37] La ​​fosforilación de tau también está regulada por el desarrollo. Por ejemplo, la tau fetal está más fosforilada en el SNC embrionario que la tau adulta. [38] El grado de fosforilación en las seis isoformas disminuye con la edad debido a la activación de las fosfatasas . [39] Al igual que las quinasas, las fosfatasas también desempeñan un papel en la regulación de la fosforilación de tau. Por ejemplo, PP2A y PP2B están presentes en el tejido cerebral humano y tienen la capacidad de desfosforilar Ser396. [40] La unión de estas fosfatasas a tau afecta la asociación de tau con los microtúbulos.

También se ha sugerido que la fosforilación de tau está regulada por la modificación de O -GlcNAc en varios residuos de Ser y Thr. [41]

Mecanismo

La acumulación de tau hiperfosforilada en las neuronas está asociada con la degeneración neurofibrilar. [42] El mecanismo real de cómo la tau se propaga de una célula a otra no está bien identificado. Además, otros mecanismos, incluida la liberación de tau y la toxicidad, no están claros. A medida que la tau se agrega, reemplaza a la tubulina, que a su vez mejora la fibrilación de tau. [43] Se han propuesto varios métodos de propagación que ocurren por contacto sináptico, como las proteínas de adhesión celular sináptica, la actividad neuronal y otros mecanismos sinápticos y no sinápticos. [44] El mecanismo de agregación de tau aún no está completamente dilucidado, pero varios factores favorecen este proceso, incluida la fosforilación de tau y los iones de zinc. [45] [46]

Liberar

La proteína tau está implicada en los procesos de captación y liberación, conocidos como siembra. La captación de la proteína tau requiere la presencia de proteoglicanos de heparán sulfato en la superficie celular, lo que ocurre por macropinocitosis . [47] Por otro lado, la liberación de tau depende de la actividad neuronal. Muchos factores influyen en la liberación de tau, como, por ejemplo, las isoformas o mutaciones MAPT que cambian el nivel extracelular de tau. [48] Según Asai y sus colegas, la propagación de la proteína tau ocurre desde la corteza entorinal hasta la región del hipocampo en las primeras etapas de la enfermedad. También sugirieron que la microglía también estaba involucrada en el proceso de transporte, y su papel real aún se desconoce. [49]

Toxicidad

Tau causa efectos tóxicos a través de su acumulación dentro de las células. Muchas enzimas están involucradas en el mecanismo de toxicidad como la quinasa PAR-1 . Esta enzima estimula la fosforilación de la serina 262 y 356, lo que a su vez conduce a la activación de otras quinasas ( GSK-3 y CDK5 ) que causan fosfoepítopos asociados a la enfermedad . [50] El grado de toxicidad se ve afectado por diferentes factores, como el grado de unión de los microtúbulos. [51] [52] La toxicidad también podría ocurrir por ovillos neurofibrilares (NFT), lo que conduce a la muerte celular y al deterioro cognitivo.

Importancia clínica

La hiperfosforilación de la proteína tau ( inclusiones de tau , pTau) puede dar lugar al autoensamblaje de ovillos de filamentos helicoidales pareados y filamentos rectos, que están implicados en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer , la demencia frontotemporal y otras tauopatías . [53] Las seis isoformas de tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en filamentos helicoidales pareados en el cerebro con enfermedad de Alzheimer. En otras enfermedades neurodegenerativas , se ha informado de la deposición de agregados enriquecidos en ciertas isoformas de tau. Cuando se pliega incorrectamente , esta proteína, por lo demás muy soluble, puede formar agregados extremadamente insolubles que contribuyen a una serie de enfermedades neurodegenerativas. La proteína tau tiene un efecto directo en la degradación de una célula viva causada por los ovillos que se forman y bloquean las sinapsis nerviosas . [54]

Recientemente se ha implicado a la expresión del gen tau específico de género en diferentes regiones del cerebro humano en las diferencias de género en las manifestaciones y el riesgo de tauopatías. [55] Algunos aspectos de cómo funciona la enfermedad también sugieren que tiene algunas similitudes con las proteínas priónicas . [56]

Hipótesis Tau de la enfermedad de Alzheimer

La hipótesis de la proteína tau afirma que la fosforilación excesiva o anormal de la proteína tau da como resultado la transformación de la proteína tau adulta normal en una proteína tau de filamentos helicoidales apareados (PHF) y en ovillos neurofibrilares (NFT). [57] La ​​etapa de la enfermedad determina la fosforilación de los NFT. En la EA, se fosforilan al menos 19 aminoácidos; la fosforilación pre-NFT ocurre en la serina 199, 202 y 409, mientras que la fosforilación intra-NFT ocurre en la serina 396 y la treonina 231. [58] A través de sus isoformas y fosforilación, la proteína tau interactúa con la tubulina para estabilizar el ensamblaje de microtúbulos. Las seis isoformas de la proteína tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en los filamentos helicoidales apareados (PHF) en el cerebro con EA.

Las mutaciones de tau tienen muchas consecuencias, incluyendo la disfunción de los microtúbulos y la alteración del nivel de expresión de las isoformas de tau. [59] Las mutaciones que alteran la función y la expresión de las isoformas de tau conducen a la hiperfosforilación. El proceso de agregación de tau en ausencia de mutaciones no se conoce, pero podría ser el resultado de una mayor fosforilación, la acción de la proteasa o la exposición a polianiones , como los glicosaminoglicanos . La tau hiperfosforilada desmonta los microtúbulos y secuestra la tau normal, MAPT 1 (proteína tau 1 asociada a microtúbulos), MAPT 2 y ubiquitina en ovillos de PHF. Esta estructura insoluble daña las funciones citoplasmáticas e interfiere con el transporte axonal , lo que puede conducir a la muerte celular. [60] [54]

Las formas hiperfosforiladas de la proteína tau son el componente principal de los PHF de los NFT en el cerebro de los pacientes con EA. Se ha demostrado bien que las regiones de los segmentos de seis residuos de tau, a saber, PHF6 (VQIVYK) y PHF6* (VQIINK), pueden formar agregación de tau PHF en la EA. Aparte del PHF6, algunos otros sitios de residuos como Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 y Tyr310, ubicados cerca del C-terminal de las secuencias PHF6, desempeñan papeles clave en la fosforilación de tau. [61] La tau hiperfosforilada difiere en su sensibilidad y su actividad de quinasa , así como de fosfatasa alcalina [62] y es, junto con beta-amiloide , un componente de la lesión patológica observada en la enfermedad de Alzheimer. [63] [64] Una hipótesis reciente identifica la disminución de la señalización de reelina como el cambio primario en la enfermedad de Alzheimer que conduce a la hiperfosforilación de tau a través de una disminución en la inhibición de GSK3β. [65]

A68 es un nombre que a veces se le da (principalmente en publicaciones antiguas) a la forma hiperfosforilada de la proteína tau que se encuentra en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer. [66]

En 2020, investigadores de dos grupos publicaron estudios que indicaban que un análisis de sangre mediante inmunoensayo para la forma p-tau-217 de la proteína podría diagnosticar el Alzheimer hasta décadas antes de que los síntomas de demencia fueran evidentes. [67] [68] [69]

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática leve repetitiva es un componente central de los deportes de contacto , especialmente el fútbol americano , [70] [71] y la fuerza conmocionante de las explosiones militares. [72] Puede provocar encefalopatía traumática crónica (ETC), una afección caracterizada por ovillos fibrilares de tau hiperfosforilada. [73] Después de una lesión cerebral traumática grave, los niveles altos de proteína tau en el líquido extracelular del cerebro están relacionados con malos resultados. [74]

Hipótesis de propagación de tipo priónico

El término "similar a un prión" se utiliza a menudo para describir varios aspectos de la patología de tau en varias tauopatías , como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal . [75] Los priones verdaderos se definen por su capacidad de inducir el plegamiento incorrecto de las proteínas nativas para perpetuar la patología. Los priones verdaderos, como el PRNP , también son infecciosos y tienen la capacidad de cruzar especies. Dado que todavía no se ha demostrado que la tau sea infecciosa, no se considera un prión verdadero, sino una proteína "similar a un prión". Al igual que los priones verdaderos, se ha demostrado que los agregados patológicos de tau tienen la capacidad de inducir el plegamiento incorrecto de la proteína tau nativa. [76] Se han descrito especies de agregados de tau competentes y no competentes para el plegamiento incorrecto, lo que indica un mecanismo altamente específico. [77]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína Tau interactúa con:

Véase también

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