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Proteína de pico del coronavirus

La glicoproteína Spike (S) (a veces también llamada proteína de pico , [2] anteriormente conocida como E2 [3] ) es la más grande de las cuatro proteínas estructurales principales que se encuentran en los coronavirus . [4] La proteína Spike se ensambla en trímeros que forman estructuras grandes, llamadas picos o peplómeros , [3] que se proyectan desde la superficie del virión . [4] [5] La apariencia distintiva de estos picos cuando se visualizan usando microscopía electrónica de transmisión con tinción negativa , "recordando a la corona solar ", [6] le da a la familia de virus su nombre principal. [2]

La función de la glicoproteína de la espiga es mediar la entrada viral en la célula huésped interactuando primero con moléculas en la superficie celular exterior y luego fusionando las membranas viral y celular . La glicoproteína de la espiga es una proteína de fusión de clase I que contiene dos regiones, conocidas como S1 y S2, responsables de estas dos funciones. La región S1 contiene el dominio de unión al receptor que se une a los receptores en la superficie celular. Los coronavirus utilizan una gama muy diversa de receptores; el SARS-CoV (que causa el SARS ) y el SARS-CoV-2 (que causa la COVID-19 ) interactúan con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). La región S2 contiene el péptido de fusión y otra infraestructura de fusión necesaria para la fusión de la membrana con la célula huésped, un paso necesario para la infección y la replicación viral . La glicoproteína de la espiga determina el rango de hospedadores del virus (qué organismos puede infectar) y el tropismo celular (qué células o tejidos puede infectar dentro de un organismo). [4] [5] [7] [8]

La glicoproteína de la espícula es altamente inmunogénica . Se han encontrado anticuerpos contra la glicoproteína de la espícula en pacientes que se recuperaron del SARS y de la COVID-19. Los anticuerpos neutralizantes se dirigen a los epítopos del dominio de unión al receptor. [9] La mayoría de los esfuerzos de desarrollo de vacunas contra la COVID-19 en respuesta a la pandemia de la COVID-19 tienen como objetivo activar el sistema inmunológico contra la proteína de la espícula. [10] [11] [12]

Estructura

Glicoproteína de la espícula del SARS-CoV-2. PDB : 6VSB. Solo se resalta un monómero. La proteína completa es un homotrímero. El resto del trímero se muestra como una superficie gris. No se muestran partes de la estructura real. A continuación se enumeran los elementos desde el extremo N-terminal (letra N) hasta el extremo C-terminal (C): dominio N-terminal (azul), estructura general (cian) del dominio de unión al receptor ACE2 (magenta), hélice central (naranja, mira hacia el interior del homotrímero) y dominio conector (violeta, ancla la proteína de la espícula a la envoltura lipídica del virus). Amarillo: enlaces disulfuro. Rojo: carbohidratos. Bloque gris: membrana lipídica del virus.

La proteína de pico es muy grande, a menudo de 1200 a 1400 residuos de aminoácidos de longitud; [8] tiene 1273 residuos en el SARS-CoV-2 . [5] Es una proteína transmembrana de un solo paso con una cola C-terminal corta en el interior del virus, una hélice transmembrana y un gran ectodominio N-terminal expuesto en el exterior del virus. [5] [7]

La glicoproteína de la espiga forma homotrímeros en los que tres copias de la proteína interactúan a través de sus ectodominios. [5] [7] Las estructuras de los trímeros se han descrito como en forma de pera o de pétalo. [3] Cada proteína de la espiga contiene dos regiones conocidas como S1 y S2, y en el trímero ensamblado las regiones S1 en el extremo N-terminal forman la porción de la proteína más alejada de la superficie viral mientras que las regiones S2 forman un "tallo" flexible que contiene la mayoría de las interacciones proteína-proteína que mantienen al trímero en su lugar. [7]

S1

La región S1 de la glicoproteína de la espiga es responsable de interactuar con las moléculas receptoras en la superficie de la célula huésped en el primer paso de la entrada viral . [4] [7] S1 contiene dos dominios , llamados dominio N-terminal (NTD) y dominio C-terminal (CTD), [2] [7] a veces también conocidos como dominios A y B. [13] Dependiendo del coronavirus, uno o ambos dominios pueden usarse como dominios de unión al receptor (RBD). Los receptores diana pueden ser muy diversos, incluyendo proteínas receptoras de la superficie celular y azúcares como los ácidos siálicos como receptores o correceptores. [2] [7] En general, el NTD se une a las moléculas de azúcar mientras que el CTD se une a las proteínas, con la excepción del virus de la hepatitis del ratón que usa su NTD para interactuar con un receptor de proteína llamado CEACAM1 . [7] El NTD tiene un pliegue proteico similar a la galectina , pero se une a las moléculas de azúcar de forma algo diferente a las galectinas. [7] La ​​unión observada del ácido N-acetilneuramínico por el NTD [14] y la pérdida de esa unión a través de la mutación del bolsillo de unión de azúcar correspondiente en variantes emergentes de interés ha sugerido un papel potencial para la unión transitoria de azúcar en la zoonosis del SARS-CoV-2, en consonancia con propuestas evolutivas anteriores. [15]

El CTD es responsable de las interacciones del MERS-CoV con su receptor dipeptidil peptidasa-4 , [7] y las del SARS-CoV [7] y el SARS-CoV-2 [5] con su receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). El CTD de estos virus se puede dividir en dos subdominios, conocidos como el núcleo y el bucle extendido o motivo de unión al receptor (RBM), donde se encuentran la mayoría de los residuos que contactan directamente con el receptor diana. [5] [7] Existen diferencias sutiles, principalmente en el RBM, entre las interacciones de las proteínas de la espícula del SARS-CoV y del SARS-CoV-2 con la ACE2. [5] Las comparaciones de las proteínas de la espícula de múltiples coronavirus sugieren que la divergencia en la región del RBM puede explicar las diferencias en los receptores diana, incluso cuando el núcleo del CTD S1 es estructuralmente muy similar. [7]

Dentro de los linajes de coronavirus, así como en los cuatro subgrupos principales de coronavirus, la región S1 está menos conservada que la S2, como corresponde a su papel en la interacción con los receptores de células huésped específicos del virus. [4] [5] [7] Dentro de la región S1, el NTD está más conservado que el CTD. [7]

S2

La región S2 de la glicoproteína de la espiga es responsable de la fusión de la membrana entre la envoltura viral y la célula huésped , lo que permite la entrada del genoma del virus en la célula. [5] [7] [8] La región S2 contiene el péptido de fusión , un tramo de aminoácidos principalmente hidrófobos cuya función es entrar y desestabilizar la membrana de la célula huésped. [5] [8] S2 también contiene dos subdominios de repetición de heptada conocidos como HR1 y HR2, a veces llamados la región del "núcleo de fusión". [5] Estos subdominios experimentan cambios conformacionales dramáticos durante el proceso de fusión para formar un paquete de seis hélices , una característica característica de las proteínas de fusión de clase I. [5] [8] También se considera que la región S2 incluye la hélice transmembrana y la cola C-terminal ubicadas en el interior del virión. [5]

En relación con S1, la región S2 está muy bien conservada entre los coronavirus. [5] [7]

Modificaciones postraduccionales

Proteína de pico ilustrada con y sin glicosilación . [16] [17]

La glicoproteína de la espiga está fuertemente glicosilada a través de la glicosilación ligada a N. [4] Los estudios de la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 también han informado de una glicosilación ligada a O en la región S1. [18] La cola C-terminal, ubicada en el interior del virión, está enriquecida en residuos de cisteína y está palmitoilada . [5] [19]

Las proteínas de la espícula se activan mediante escisión proteolítica . Las proteasas de la célula huésped las escinden en el límite S1-S2 y, posteriormente, en lo que se conoce como el sitio S2' en el extremo N del péptido de fusión. [4] [5] [7] [8]

Cambio conformacional

Al igual que otras proteínas de fusión de clase I , la proteína de la espiga sufre un cambio conformacional muy grande durante el proceso de fusión. [4] [5] [7] [8] Tanto los estados de prefusión como de posfusión de varios coronavirus, especialmente el SARS-CoV-2 , se han estudiado mediante criomicroscopía electrónica . [5] [20] [21] [22] También se han observado dinámicas proteicas funcionalmente importantes dentro del estado de prefusión, en el que las orientaciones relativas de algunas de las regiones S1 en relación con S2 en un trímero pueden variar. En el estado cerrado, las tres regiones S1 están empaquetadas estrechamente y la región que hace contacto con los receptores de la célula huésped es estéricamente inaccesible, mientras que los estados abiertos tienen uno o dos RBD S1 más accesibles para la unión al receptor, en una conformación abierta o "arriba". [5]

Micrografía electrónica de transmisión de un virión del SARS-CoV-2 , que muestra la característica apariencia de "corona" con las proteínas de pico (verde) formando proyecciones prominentes desde la superficie del virión (amarillo).

Expresión y localización

El gen que codifica la proteína de la espiga se encuentra hacia el extremo 3' del genoma de ARN de sentido positivo del virus , junto con los genes de las otras tres proteínas estructurales y varias proteínas accesorias específicas del virus . [4] [5] El tráfico de proteínas de la espiga parece depender del subgrupo de coronavirus: cuando se expresan de forma aislada sin otras proteínas virales, las proteínas de la espiga de los betacoronavirus pueden alcanzar la superficie celular , mientras que las de los alfacoronavirus y gammacoronavirus se retienen intracelularmente. En presencia de la proteína M , el tráfico de la proteína de la espiga se altera y, en cambio, se retiene en el ERGIC , el sitio en el que se produce el ensamblaje viral. [19] En el SARS-CoV-2 , tanto la proteína M como la E modulan el tráfico de la proteína de la espiga a través de diferentes mecanismos. [23]

Ilustración de un virión de coronavirus en la mucosa respiratoria , que muestra las posiciones de las cuatro proteínas estructurales y los componentes del entorno extracelular. [24]

La proteína de la espiga no es necesaria para el ensamblaje viral o la formación de partículas similares a virus ; [19] sin embargo, la presencia de la espiga puede influir en el tamaño de la envoltura. [25] La incorporación de la proteína de la espiga en los viriones durante el ensamblaje y la gemación depende de las interacciones proteína-proteína con la proteína M a través de la cola C-terminal. [19] [23] El examen de los viriones mediante microscopía crioelectrónica sugiere que hay aproximadamente 25 [26] a 100 trímeros de espiga por virión. [21] [25]

Función

La proteína de pico es responsable de la entrada viral en la célula huésped , un paso temprano necesario en la replicación viral . Es esencial para la replicación. [2] Realiza esta función en dos pasos, primero uniéndose a un receptor en la superficie de la célula huésped a través de interacciones con la región S1, y luego fusionando las membranas virales y celulares a través de la acción de la región S2. [7] [8] [9] La ubicación de la fusión varía según el coronavirus específico, algunos pueden ingresar en la membrana plasmática y otros ingresan desde los endosomas después de la endocitosis . [8]

Adjunto

La interacción del dominio de unión al receptor en la región S1 con su receptor objetivo en la superficie celular inicia el proceso de entrada viral. Diferentes coronavirus se dirigen a diferentes receptores de la superficie celular, a veces utilizando moléculas de azúcar como ácidos siálicos , o formando interacciones proteína-proteína con proteínas expuestas en la superficie celular. [7] [9] Diferentes coronavirus varían ampliamente en su receptor objetivo. La presencia de un receptor objetivo al que S1 puede unirse es un determinante del rango de hospedadores y el tropismo celular . [7] [9] [27] La ​​albúmina sérica humana se une a la región S1, compitiendo con ACE2 y, por lo tanto, restringiendo la entrada viral a las células. [28]

Escisión proteolítica

La escisión proteolítica de la proteína de la espiga, a veces conocida como "cebado", es necesaria para la fusión de la membrana. En relación con otras proteínas de fusión de clase I, este proceso es complejo y requiere dos escisiones en sitios diferentes, una en el límite S1/S2 y otra en el sitio S2' para liberar el péptido de fusión . [5] [7] [9] Los coronavirus varían en qué parte del ciclo de vida viral ocurren estas escisiones, particularmente la escisión S1/S2. Muchos coronavirus son escindidos en S1/S2 antes de la salida viral de la célula productora del virus, por furina y otras convertasas de proproteína ; [7] en SARS-CoV-2, un sitio de escisión de furina polibásica está presente en esta posición. [5] [9] Otros pueden ser escindidos por proteasas extracelulares como la elastasa , por proteasas ubicadas en la superficie celular después de la unión al receptor, o por proteasas que se encuentran en los lisosomas después de la endocitosis . [7] Las proteasas específicas responsables de esta escisión dependen del virus, el tipo de célula y el entorno local. [8] En el SARS-CoV , la serina proteasa TMPRSS2 es importante para este proceso, con contribuciones adicionales de las cisteína proteasas catepsina B y catepsina L en los endosomas. [8] [9] [35] También se ha informado que contribuyen la tripsina y las proteasas similares a la tripsina. [8] En el SARS-CoV-2 , TMPRSS2 es la proteasa principal para la escisión de S2', y se informa que su presencia es esencial para la infección viral, [5] [9] siendo la proteasa catepsina L funcional, pero no esencial. [35]

Fusión de membranas

Comparación de las conformaciones de prefusión (naranja, azul claro) y posfusión (rojo, azul oscuro) del trímero de la proteína de la espícula del SARS-CoV. En la conformación de prefusión, la hélice central (naranja) y la repetición de heptada 1 (HR1, azul claro) están plegadas una sobre la otra en una orientación antiparalela. En la conformación de posfusión, la hélice central (roja) y la secuencia HR1 (azul oscuro) se reorganizan para formar una espiral enrollada trimérica extendida. La membrana viral está en la parte inferior y la membrana de la célula huésped en la parte superior. Solo se muestran porciones clave de la subunidad S2. De PDB : 6NB6​ (prefusión) [36] y PDB : 6M3W​ (posfusión). [37]

Al igual que otras proteínas de fusión de clase I , la proteína de pico en su conformación previa a la fusión está en un estado metaestable . [7] Se desencadena un cambio conformacional dramático para inducir que las repeticiones de heptada en la región S2 se replieguen en un haz extendido de seis hélices , lo que hace que el péptido de fusión interactúe con la membrana celular y acerque las membranas viral y celular. [5] [7] Se requiere la unión al receptor y la escisión proteolítica (a veces conocida como "cebado"), pero los desencadenantes adicionales para este cambio conformacional varían según el coronavirus y el entorno local. [38] Los estudios in vitro del SARS-CoV sugieren una dependencia de la concentración de calcio . [8] De manera inusual para los coronavirus, el virus de la bronquitis infecciosa , que infecta a las aves, puede desencadenarse solo por un pH bajo ; para otros coronavirus, el pH bajo no es en sí mismo un desencadenante, pero puede ser necesario para la actividad de las proteasas, que a su vez son necesarias para la fusión. [8] [38] La ubicación de la fusión de la membrana (en la membrana plasmática o en los endosomas ) puede variar según la disponibilidad de estos desencadenantes del cambio conformacional. [38] La fusión de las membranas virales y celulares permite la entrada del genoma de ARN de sentido positivo del virus en el citosol de la célula huésped , después de lo cual comienza la expresión de las proteínas virales. [2] [4] [9]

Además de la fusión de las membranas de las células virales y del huésped, algunas proteínas de la espícula del coronavirus pueden iniciar la fusión de membranas entre las células infectadas y las células vecinas, formando sincitios . [39] Este comportamiento se puede observar en células infectadas en cultivos celulares . [40] Se han observado sincitios en muestras de tejido de pacientes con infecciones por SARS-CoV , MERS-CoV y SARS-CoV-2 , [40] aunque algunos informes destacan una diferencia en la formación de sincitios entre las espículas del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 atribuida a diferencias de secuencia cerca del sitio de escisión S1/S2. [41] [42] [43]

Inmunogenicidad

Debido a que está expuesta en la superficie del virus, la proteína de pico es un antígeno principal para el cual se desarrollan anticuerpos neutralizantes . [2] [9] [44] [45] Su extensa glicosilación puede servir como un escudo de glicano que oculta epítopos del sistema inmunológico . [9] [17] Debido al brote de SARS y la pandemia de COVID-19 , los anticuerpos contra las proteínas de pico del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 se han estudiado ampliamente. [44] Se han identificado anticuerpos contra las proteínas de pico del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 que se dirigen a epítopos en el dominio de unión al receptor [9] [44] [46] o interfieren con el proceso de cambio conformacional. [9] La mayoría de los anticuerpos de individuos infectados se dirigen al dominio de unión al receptor. [44] [47] [48] Más recientemente, se ha informado de anticuerpos dirigidos a la subunidad S2 de la proteína de pico con amplias actividades de neutralización contra variantes. [49]

Respuesta al COVID-19

Vacunas

En respuesta a la pandemia de COVID-19 , se han desarrollado varias vacunas contra la COVID-19 utilizando una variedad de tecnologías, incluidas las vacunas de ARNm y las vacunas de vector viral . La mayor parte del desarrollo de vacunas se ha centrado en la proteína de pico. [10] [11] [12] Basándose en técnicas utilizadas anteriormente en la investigación de vacunas dirigidas al virus respiratorio sincitial y al SARS-CoV , muchos esfuerzos de desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 han utilizado construcciones que incluyen mutaciones para estabilizar la conformación previa a la fusión de la proteína de pico, lo que facilita el desarrollo de anticuerpos contra epítopos expuestos en esta conformación. [50] [51]

Según un estudio publicado en enero de 2023, se encontraron niveles notablemente elevados de proteína de pico de longitud completa no unida a anticuerpos en personas que desarrollaron miocarditis posvacunación (en comparación con los controles que se mantuvieron sanos). Sin embargo, estos resultados no alteran la relación riesgo-beneficio que favorece la vacunación contra la COVID-19 para prevenir resultados clínicos graves. [52] [ se necesita una fuente no primaria ]

Anticuerpos monoclonales

Casirivimab (azul) e imdevimab (naranja) interactuando con el dominio de unión al receptor de la proteína de pico (rosa). [53] [54]

Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se dirigen al dominio de unión al receptor de la proteína de la espícula como tratamientos para la COVID-19 . Hasta el 8 de julio de 2021, tres productos de anticuerpos monoclonales habían recibido la Autorización de Uso de Emergencia en los Estados Unidos: [55] bamlanivimab/etesevimab , [56] [57] casirivimab/imdevimab , [58] y sotrovimab . [59] El bamlanivimab/etesevimab no se recomendó en los Estados Unidos debido al aumento de las variantes del SARS-CoV-2 que son menos susceptibles a estos anticuerpos. [55]

Variantes del SARS-CoV-2

A lo largo de la pandemia de COVID-19 , el genoma de los virus SARS-CoV-2 se secuenció muchas veces, lo que resultó en la identificación de miles de variantes distintas . [60] Muchas de estas poseen mutaciones que cambian la secuencia de aminoácidos de la proteína de la espiga. En un análisis de la Organización Mundial de la Salud de julio de 2020, el gen de la espiga ( S ) fue el segundo más frecuentemente mutado en el genoma, después de ORF1ab (que codifica la mayoría de las proteínas no estructurales del virus ). [60] La tasa de evolución en el gen de la espiga es más alta que la observada en el genoma en general. [61] Los análisis de los genomas del SARS-CoV-2 sugieren que algunos sitios en la secuencia de la proteína de la espiga, particularmente en el dominio de unión al receptor, son de importancia evolutiva [62] y están experimentando una selección positiva . [47] [63]

Las mutaciones de la proteína Spike generan preocupación porque pueden afectar la infectividad o transmisibilidad , o facilitar el escape inmunológico . [47] La ​​mutación D 614 G ha surgido de forma independiente en múltiples linajes virales y se ha vuelto dominante entre los genomas secuenciados; [64] [65] puede tener ventajas en la infectividad y transmisibilidad [47] posiblemente debido al aumento de la densidad de picos en la superficie viral, [66] aumentando la proporción de conformaciones competentes para la unión o mejorando la estabilidad, [67] pero no afecta a las vacunas. [68] La mutación N501Y es común a las variantes Alfa, Beta, Gamma y Ómicron del SARS-CoV-2 y ha contribuido a mejorar la infección y transmisión, [69] reducido la eficacia de la vacuna, [70] y la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar nuevas especies de roedores. [71] N501Y aumenta la afinidad de Spike por la ECA2 humana alrededor de 10 veces, [72] lo que podría ser la base de algunas de las ventajas de aptitud conferidas por esta mutación, aunque la relación entre afinidad e infectividad es compleja. [73] La mutación P681R altera el sitio de escisión de la furina y ha sido responsable del aumento de la infectividad, la transmisión y el impacto global de la variante Delta del SARS-CoV-2 . [74] [75] Las mutaciones en la posición E 484, particularmente E 484 K , se han asociado con el escape inmunológico y la reducción de la unión de anticuerpos . [47] [61]

La variante Ómicron del SARS-CoV-2 se caracteriza por tener una cantidad inusualmente alta de mutaciones en la proteína de la espícula. [76] La mutación 69–70del (Δ69-70) del gen de la espícula (gen S, gen S) del SARS-CoV-2 hace que una sonda de prueba PCR TaqPath no se una a su gen S objetivo, lo que provoca una falla del gen S objetivo (SGTF) en muestras positivas del SARS-CoV-2. Este efecto se utilizó como marcador para monitorear la propagación de la variante Alfa [77] [78] y la variante Ómicron . [79]

Papel clave adicional en la enfermedad

En 2021, Circulation Research y Salk realizaron un nuevo estudio que demuestra que la COVID-19 también puede ser una enfermedad vascular, no solo respiratoria. Los científicos crearon un “pseudovirus”, rodeado de proteínas de pico del SARS-CoV-2 pero sin ningún virus real. Y el pseudovirus provocó daños en los pulmones y las arterias de modelos animales. Esto demuestra que la proteína de pico del SARS-CoV-2 por sí sola puede causar enfermedades vasculares y podría explicar que algunos pacientes con COVID-19 sufrieran accidentes cerebrovasculares u otros problemas vasculares en otras partes del cuerpo humano al mismo tiempo. El equipo replicó el proceso eliminando las capacidades de replicación del virus y volvió a demostrar el mismo efecto dañino en las células vasculares. [80] [81]

Desinformación

Durante la pandemia de COVID-19 , en las redes sociales circuló información errónea sobre la vacuna contra el COVID-19 relacionada con el papel de la proteína Spike en las vacunas contra el COVID-19 . Se decía que las proteínas Spike eran peligrosamente " citotóxicas " y que las vacunas de ARNm que las contenían eran, por lo tanto, peligrosas en sí mismas. Las proteínas Spike no son citotóxicas ni peligrosas. [82] [83] Aunque los estudios han descubierto que las proteínas Spike están causando coagulación sanguínea asociada a la enfermedad amiloide y trastornos fibrinolíticos, junto con problemas neurológicos y cardíacos. [ necesita edición de copia ] [84] También se decía que las personas vacunadas "desprendían" proteínas Spike, en una alusión errónea al fenómeno de la eliminación viral inducida por la vacuna , que es un efecto poco común de las vacunas de virus vivos a diferencia de las utilizadas para el COVID-19. La "desprendimiento" de proteínas Spike no es posible. [85] [86]

Evolución, conservación y recombinación

Se cree que las proteínas de fusión de clase I , un grupo cuyos ejemplos bien caracterizados incluyen la proteína de pico del coronavirus, la hemaglutinina del virus de la influenza y la Gp41 del VIH , están relacionadas evolutivamente. [7] [87] La ​​región S2 de la proteína de pico responsable de la fusión de la membrana está más conservada que la región S1 responsable de las interacciones con el receptor. [4] [5] [7] La ​​región S1 parece haber experimentado una selección diversificadora significativa . [88]

Dentro de la región S1, el dominio N-terminal (NTD) está más conservado que el dominio C-terminal (CTD). [7] El pliegue proteico similar a la galectina del NTD sugiere una relación con proteínas celulares estructuralmente similares a partir de las cuales puede haber evolucionado a través de la captura de genes del huésped. [7] Se ha sugerido que el CTD puede haber evolucionado a partir del NTD por duplicación de genes . [7] La ​​posición expuesta a la superficie del CTD, vulnerable al sistema inmunológico del huésped , puede colocar a esta región bajo una alta presión selectiva . [7] Las comparaciones de las estructuras de diferentes CTD de coronavirus sugieren que pueden estar bajo selección diversificada [89] y, en algunos casos, los coronavirus distantemente relacionados que usan el mismo receptor de superficie celular pueden hacerlo a través de la evolución convergente . [13]

Referencias

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