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Superfamilia de proteínas

Una superfamilia de proteínas es el grupo ( clado ) más grande de proteínas para el cual se puede inferir una ascendencia común (ver homología ). Por lo general, esta ascendencia común se infiere a partir del alineamiento estructural [1] y la similitud mecanística, incluso si no es evidente ninguna similitud de secuencia. [2] La homología de secuencia se puede deducir incluso si no es evidente (debido a la baja similitud de secuencia). Las superfamilias suelen contener varias familias de proteínas que muestran similitud de secuencia dentro de cada familia. El término clan de proteínas se usa comúnmente para las superfamilias de proteasas y glicosilhidrolasas según los sistemas de clasificación MEROPS y CAZy . [2] [3]

Identificación

Arriba, conservación estructural secundaria de 80 miembros del clan (superfamilia) de proteasas PA . H indica α-hélice , E indica hoja β , L indica bucle. A continuación, conservación de secuencia para la misma alineación. Las flechas indican residuos de la tríada catalítica . Alineado según la estructura de DALI

Las superfamilias de proteínas se identifican mediante varios métodos. Los miembros estrechamente relacionados pueden identificarse mediante métodos diferentes a los necesarios para agrupar a los miembros evolutivamente divergentes.

Similitud de secuencia

Una alineación de secuencia de proteínas histonas de mamíferos . La similitud de las secuencias implica que evolucionaron por duplicación de genes . Los residuos que se conservan en todas las secuencias se resaltan en gris. Debajo de las secuencias de proteínas hay una clave que indica: [4]

Históricamente, la similitud de diferentes secuencias de aminoácidos ha sido el método más común para inferir homología . [5] La similitud de secuencia se considera un buen predictor de parentesco, ya que secuencias similares son más probablemente el resultado de la duplicación de genes y la evolución divergente , en lugar del resultado de una evolución convergente . La secuencia de aminoácidos suele estar más conservada que la secuencia de ADN (debido al código genético degenerado ), por lo que es un método de detección más sensible. Dado que algunos de los aminoácidos tienen propiedades similares (p. ej., carga, hidrofobicidad, tamaño), las mutaciones conservadoras que los intercambian suelen tener una función neutra . Las regiones de secuencia más conservadas de una proteína a menudo corresponden a regiones funcionalmente importantes como sitios catalíticos y sitios de unión, ya que estas regiones son menos tolerantes a los cambios de secuencia.

El uso de similitud de secuencia para inferir homología tiene varias limitaciones. No existe un nivel mínimo de similitud de secuencia garantizado para producir estructuras idénticas. Durante largos períodos de evolución, las proteínas relacionadas pueden no mostrar ninguna similitud de secuencia detectable entre sí. En ocasiones, las secuencias con muchas inserciones y eliminaciones también pueden ser difíciles de alinear y, por lo tanto, identificar las regiones de secuencias homólogas. En el clan de proteasas PA , por ejemplo, no se conserva ni un solo residuo a través de la superfamilia, ni siquiera los de la tríada catalítica . Por el contrario, las familias individuales que forman una superfamilia se definen en función de su alineación de secuencias, por ejemplo, la familia de proteasa C04 dentro del clan PA.

Sin embargo, la similitud de secuencia es la forma de evidencia más comúnmente utilizada para inferir la relación, ya que el número de secuencias conocidas supera ampliamente el número de estructuras terciarias conocidas . [6] En ausencia de información estructural, la similitud de secuencia limita los límites de qué proteínas pueden asignarse a una superfamilia. [6]

Similitud estructural

Homología estructural en la superfamilia PA (clan PA). El doble barril β que caracteriza a la superfamilia está resaltado en rojo. Se muestran estructuras representativas de varias familias dentro de la superfamilia PA. Tenga en cuenta que algunas proteínas muestran estructuras estructurales parcialmente modificadas. Quimotripsina (1gg6), proteasa del virus del grabado del tabaco (1lvm), calicivirina (1wqs), proteasa del virus del Nilo occidental (1fp7), toxina exfoliatina (1exf), proteasa HtrA (1l1j), activador del plasminógeno del veneno de serpiente (1bqy), proteasa del cloroplasto (4fln ) y proteasa del virus de la arteritis equina (1 mbm).

La estructura está mucho más conservada evolutivamente que la secuencia, de modo que proteínas con estructuras muy similares pueden tener secuencias completamente diferentes. [7] En escalas de tiempo evolutivas muy largas, muy pocos residuos muestran una conservación detectable de la secuencia de aminoácidos; sin embargo, los elementos estructurales secundarios y los motivos estructurales terciarios están altamente conservados. También se pueden conservar algunas dinámicas de proteínas [8] y cambios conformacionales de la estructura de las proteínas, como se observa en la superfamilia de las serpinas . [9] En consecuencia, la estructura terciaria de las proteínas se puede utilizar para detectar homología entre proteínas incluso cuando no queda evidencia de relación en sus secuencias. Los programas de alineación estructural , como DALI , utilizan la estructura 3D de una proteína de interés para encontrar proteínas con pliegues similares. [10] Sin embargo, en raras ocasiones, las proteínas relacionadas pueden evolucionar hasta ser estructuralmente diferentes [11] y la relación sólo puede inferirse mediante otros métodos. [12] [13] [14]

Similitud mecanicista

El mecanismo catalítico de las enzimas dentro de una superfamilia suele conservarse, aunque la especificidad del sustrato puede ser significativamente diferente. [15] Los residuos catalíticos también tienden a aparecer en el mismo orden en la secuencia de proteínas. [16] Para las familias dentro del clan de proteasas PA, aunque ha habido una evolución divergente de los residuos de la tríada catalítica utilizados para realizar la catálisis, todos los miembros utilizan un mecanismo similar para realizar la catálisis nucleofílica covalente en proteínas, péptidos o aminoácidos. [17] Sin embargo, el mecanismo por sí solo no es suficiente para inferir la relación. Algunos mecanismos catalíticos han evolucionado de manera convergente varias veces de forma independiente, por lo que forman superfamilias separadas, [18] [19] [20] y en algunas superfamilias muestran una variedad de mecanismos diferentes (aunque a menudo químicamente similares). [15] [21]

Importancia evolutiva

Las superfamilias de proteínas representan los límites actuales de nuestra capacidad para identificar una ascendencia común. [22] Son el grupo evolutivo más grande basado en evidencia directa que es actualmente posible. Por lo tanto, se encuentran entre los eventos evolutivos más antiguos estudiados actualmente. Algunas superfamilias tienen miembros presentes en todos los reinos de la vida , lo que indica que el último ancestro común de esa superfamilia estuvo en el último ancestro común universal de toda la vida (LUCA). [23]

Los miembros de la superfamilia pueden pertenecer a diferentes especies, siendo la proteína ancestral la forma de la proteína que existía en la especie ancestral ( ortología ). Por el contrario, las proteínas pueden pertenecer a la misma especie, pero evolucionaron a partir de una única proteína cuyo gen se duplicó en el genoma ( parálogía ).

Diversificación

La mayoría de las proteínas contienen múltiples dominios. Entre el 66% y el 80% de las proteínas eucariotas tienen múltiples dominios, mientras que alrededor del 40% al 60% de las proteínas procarióticas tienen múltiples dominios. [5] Con el tiempo, muchas de las superfamilias de dominios se han mezclado. De hecho, es muy raro encontrar “superfamilias consistentemente aisladas”. [5] [1] Cuando los dominios se combinan, el orden de los dominios del terminal N al C (la "arquitectura de dominio") suele estar bien conservado. Además, el número de combinaciones de dominios que se ven en la naturaleza es pequeño en comparación con el número de posibilidades, lo que sugiere que la selección actúa sobre todas las combinaciones. [5]

Ejemplos

Superfamilia de α/β hidrolasa
Los miembros comparten una lámina α/β, que contiene 8 hebras conectadas por hélices , con residuos de tríadas catalíticas en el mismo orden, [24] las actividades incluyen proteasas , lipasas , peroxidasas , esterasas , epóxido hidrolasas y deshalogenasas . [25]
Superfamilia de la fosfatasa alcalina
Los miembros comparten una estructura sándwich αβα [26] además de realizar reacciones promiscuas comunes mediante un mecanismo común. [27]
Superfamilia de globinas
Los miembros comparten un pliegue de globina globular de 8 hélices alfa . [28] [29]
Superfamilia de inmunoglobulinas
Los miembros comparten una estructura tipo sándwich de dos láminas de hebras β antiparalelas ( pliegue Ig ) y participan en el reconocimiento, la unión y la adhesión . [30] [31]
clan de la AP
Los miembros comparten un doble pliegue de barril β similar a la quimotripsina y mecanismos de proteólisis similares , pero una identidad de secuencia de <10%. El clan contiene proteasas tanto de cisteína como de serina ( nucleófilos diferentes ). [2] [32]
superfamilia ras
Los miembros comparten un dominio G catalítico común de una lámina β de 6 hebras rodeada por 5 hélices α. [33]
superfamilia RSH
Los miembros comparten la capacidad de hidrolizar y/o sintetizar alarmones ppGpp en la respuesta estricta . [34]
superfamilia serpiente
Los miembros comparten un pliegue estresado de alta energía que puede sufrir un gran cambio conformacional , que generalmente se usa para inhibir las serina y cisteína proteasas al alterar su estructura. [9]
Superfamilia de barriles TIM
Los miembros comparten una gran estructura de barril α 8 β 8 . Es uno de los pliegues proteicos más comunes y la monofilia de esta superfamilia todavía está en duda. [35] [36]

Recursos de la superfamilia de proteínas

Varias bases de datos biológicas documentan superfamilias de proteínas y pliegues de proteínas, por ejemplo:

De manera similar, existen algoritmos que buscan en el PDB proteínas con homología estructural con una estructura objetivo, por ejemplo:

Ver también

Referencias

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