Un anticuerpo neutralizante ( NAb ) es un anticuerpo que defiende a una célula de un patógeno o una partícula infecciosa neutralizando cualquier efecto que tenga biológicamente. La neutralización hace que la partícula ya no sea infecciosa o patógena. [3] [4] Los anticuerpos neutralizantes son parte de la respuesta humoral del sistema inmunológico adaptativo contra virus , bacterias y toxinas microbianas . Al unirse específicamente a las estructuras de la superficie ( antígeno ) de una partícula infecciosa, los anticuerpos neutralizantes evitan que la partícula interactúe con las células huésped que podría infectar y destruir.
Para entrar en las células, los patógenos, como las partículas virales circulantes o las bacterias extracelulares, utilizan moléculas en sus superficies para interactuar con los receptores de la superficie celular de su célula diana, lo que les permite entrar en la célula y comenzar su ciclo de replicación . [5] Los anticuerpos neutralizantes pueden inhibir la infectividad al unirse al patógeno y bloquear las moléculas necesarias para la entrada en la célula. Esto puede deberse a que los anticuerpos interfieren estáticamente con los patógenos o a que las toxinas se adhieren a los receptores de la célula huésped. En caso de una infección viral, los NAb pueden unirse a las glicoproteínas de los virus envueltos o a las proteínas de la cápside de los virus no envueltos. Además, los anticuerpos neutralizantes pueden actuar impidiendo que las partículas experimenten cambios estructurales a menudo necesarios para una entrada exitosa en la célula. Por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes pueden prevenir los cambios conformacionales de las proteínas virales que median la fusión de la membrana necesaria para la entrada en la célula huésped. [5] En algunos casos, el virus no puede infectar incluso después de que el anticuerpo se disocie. El complejo patógeno-anticuerpo finalmente es absorbido y degradado por los macrófagos. [6]
Los anticuerpos neutralizantes también son importantes para neutralizar los efectos tóxicos de las toxinas bacterianas. Un ejemplo de anticuerpo neutralizante es la antitoxina diftérica , que puede neutralizar los efectos biológicos de la toxina diftérica . [7] Los anticuerpos neutralizantes no son eficaces contra las bacterias extracelulares, ya que la unión de los anticuerpos no impide que las bacterias se repliquen. En este caso, el sistema inmunitario utiliza otras funciones de los anticuerpos, como la opsonización y la activación del complemento , para matar las bacterias. [8]
No todos los anticuerpos que se unen a una partícula patógena son neutralizantes. Los anticuerpos no neutralizantes, o anticuerpos de unión, se unen específicamente al patógeno, pero no interfieren con su infectividad. Esto puede deberse a que no se unen a la región correcta. Los anticuerpos no neutralizantes pueden ser importantes para marcar la partícula para las células inmunes , señalando que ha sido atacada, después de lo cual la partícula es procesada y, en consecuencia, destruida por las células inmunes reclutadas. [9] Los anticuerpos neutralizantes, por otro lado, pueden neutralizar los efectos biológicos del antígeno sin necesidad de células inmunes. En algunos casos, los anticuerpos no neutralizantes, o una cantidad insuficiente de anticuerpos neutralizantes que se unen a partículas virales, pueden ser utilizados por algunas especies de virus para facilitar la absorción en sus células huésped. Este mecanismo se conoce como mejora dependiente de anticuerpos . [10] Se ha observado para el virus del dengue y el virus del Zika . [11]
Los anticuerpos son producidos y secretados por las células B. Cuando las células B se producen en la médula ósea , los genes que codifican los anticuerpos experimentan una recombinación genética aleatoria ( recombinación V(D)J ), que da como resultado que cada célula B madura produzca anticuerpos que difieren en su secuencia de aminoácidos en la región de unión al antígeno . Por lo tanto, cada célula B produce anticuerpos que se unen específicamente a diferentes antígenos . [12] Una fuerte diversidad en el repertorio de anticuerpos permite al sistema inmunológico reconocer una plétora de patógenos que pueden presentarse en diferentes formas y tamaños. Durante una infección, solo se producen anticuerpos que se unen al antígeno patógeno con alta afinidad. Esto se logra mediante la selección clonal de un solo clon de célula B: las células B se reclutan al sitio de la infección al detectar interferones que son liberados por las células infectadas como parte de la respuesta inmune innata . Las células B muestran receptores de células B en su superficie celular, que es solo el anticuerpo anclado a la membrana celular. Cuando el receptor de células B se une a su antígeno cognado con alta afinidad, se desencadena una cascada de señalización intracelular . Además de unirse a un antígeno, las células B necesitan ser estimuladas por citocinas producidas por células T auxiliares como parte de la respuesta celular del sistema inmunológico contra el patógeno. Una vez que una célula B está completamente activada, prolifera rápidamente y se diferencia en células plasmáticas . Las células plasmáticas luego secretan el anticuerpo específico del antígeno en grandes cantidades. [13] Después de un primer encuentro con el antígeno por vacunación o infección natural, la memoria inmunológica permite una producción más rápida de anticuerpos neutralizantes después de la siguiente exposición al virus.
Los virus utilizan una variedad de mecanismos para evadir los anticuerpos neutralizantes. [14] Los genomas virales mutan a una tasa alta. Las mutaciones que permiten a los virus evadir un anticuerpo neutralizante serán seleccionadas y, por lo tanto, prevalecerán. Por el contrario, los anticuerpos también evolucionan simultáneamente por maduración de afinidad durante el curso de una respuesta inmune, mejorando así el reconocimiento de partículas virales. Las partes conservadas de las proteínas virales que juegan un papel central en la función viral tienen menos probabilidades de evolucionar con el tiempo y, por lo tanto, son más vulnerables a la unión de anticuerpos. Sin embargo, los virus han desarrollado ciertos mecanismos para obstaculizar el acceso estérico de un anticuerpo a estas regiones, lo que dificulta la unión. [14] Los virus con una baja densidad de proteínas estructurales de superficie son más difíciles de unir para los anticuerpos. [14] Algunas glicoproteínas virales están fuertemente glicosiladas por glicanos unidos a N y O , creando un llamado escudo de glicanos, que puede disminuir la afinidad de unión de los anticuerpos y facilitar la evasión de los anticuerpos neutralizantes. [14] El VIH-1 , la causa del SIDA humano , utiliza ambos mecanismos. [15] [16]
Los anticuerpos neutralizantes se utilizan para la inmunización pasiva y pueden utilizarse en pacientes incluso si no tienen un sistema inmunológico sano. A principios del siglo XX, a los pacientes infectados se les inyectaba antisuero , que es el suero sanguíneo de un paciente previamente infectado y recuperado que contenía anticuerpos policlonales contra el agente infeccioso. Esto demostró que los anticuerpos podían utilizarse como un tratamiento eficaz para las infecciones y toxinas virales. [17] El antisuero es una terapia muy rudimentaria, porque los anticuerpos del plasma no están purificados ni estandarizados y el donante podría rechazar el plasma sanguíneo. [18] Como depende de la donación de pacientes recuperados, no se puede ampliar fácilmente. Sin embargo, la terapia con suero todavía se utiliza hoy en día como primera línea de defensa durante un brote, ya que se puede obtener con relativa rapidez. [19] [20] Se demostró que la terapia con suero reducía la mortalidad en pacientes durante la pandemia de gripe porcina de 2009 [21] y la epidemia del virus del Ébola en África occidental . [22] También se está probando como posible tratamiento para la COVID-19 . [23] [24] La terapia con inmunoglobulina , que utiliza una mezcla de anticuerpos obtenidos de personas sanas, se administra a pacientes inmunodeficientes o inmunodeprimidos para combatir infecciones.
Para un tratamiento más específico y robusto, se pueden utilizar anticuerpos policlonales o monoclonales purificados (mAb). Los anticuerpos policlonales son una colección de anticuerpos que se dirigen al mismo patógeno pero se unen a diferentes epítopos . Los anticuerpos policlonales se obtienen de donantes humanos o animales que han estado expuestos al antígeno. El antígeno inyectado en los donantes animales puede diseñarse de tal manera que produzca preferiblemente anticuerpos neutralizantes. [25] Los anticuerpos policlonales se han utilizado como tratamiento para el citomegalovirus (CMV), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la rabia , el virus del sarampión y el virus respiratorio sincitial (VSR). [18] La antitoxina diftérica contiene anticuerpos policlonales contra la toxina diftérica . [26] Al tratar con anticuerpos que se unen a múltiples epítopos, el tratamiento sigue siendo eficaz incluso si el virus muta y uno de los epítopos cambia de estructura. Sin embargo, debido a la naturaleza de la producción, el tratamiento con anticuerpos policlonales tiene variación de lote a lote y títulos de anticuerpos bajos . [25] Los anticuerpos monoclonales, por otro lado, se unen al mismo epítopo con alta especificidad. Pueden producirse con la tecnología de hibridoma , que permite la producción de mAb en grandes cantidades. [17] Los mAb contra infecciones dejan de funcionar cuando el virus muta el epítopo al que se dirigen los mAb o circulan múltiples cepas. Algunos ejemplos de medicamentos que utilizan anticuerpos monoclonales incluyen ZMapp contra el ébola [27] y Palivizumab contra el VRS. [28] Muchos mAb contra otras infecciones se encuentran en ensayos clínicos. [17]
Los anticuerpos neutralizantes también desempeñan un papel en la inmunización activa mediante vacunación . Al comprender los sitios de unión y la estructura de los anticuerpos neutralizantes en una respuesta inmunitaria natural, se puede diseñar racionalmente una vacuna de modo que estimule el sistema inmunitario para que produzca anticuerpos neutralizantes y no anticuerpos de unión. [29] [30] La introducción de una forma debilitada de un virus a través de la vacunación permite la producción de anticuerpos neutralizantes por parte de las células B. Después de una segunda exposición, la respuesta de anticuerpos neutralizantes es más rápida debido a la existencia de células B de memoria que producen anticuerpos específicos para el virus. [31] Una vacuna eficaz induce la producción de anticuerpos que pueden neutralizar la mayoría de las variantes de un virus, aunque la mutación del virus que resulta en la evasión de anticuerpos puede requerir que las vacunas se actualicen en respuesta. [31] Algunos virus evolucionan más rápido que otros, lo que puede requerir la necesidad de actualizar las vacunas en respuesta. Un ejemplo bien conocido es la vacuna contra el virus de la gripe , que debe actualizarse anualmente para tener en cuenta las cepas circulantes recientes del virus. [14]
Los anticuerpos neutralizantes también pueden ayudar en el tratamiento de la esclerosis múltiple . [2] Aunque este tipo de anticuerpo tiene la capacidad de combatir las infecciones retrovirales , en algunos casos ataca a los fármacos administrados al cuerpo que, de otro modo, tratarían la esclerosis múltiple. Los anticuerpos neutralizantes suelen atacar a los fármacos de proteínas recombinantes, especialmente los derivados de animales. Algunos ejemplos son Rebif, Betaseron y Avonex. [2]
Los ensayos de neutralización se pueden realizar y medir de diferentes maneras, incluido el uso de técnicas como la reducción de placa (que compara los recuentos de placas de virus en pocillos de control con los de los cultivos inoculados), la microneutralización (que se realiza en placas de microtitulación llenas de pequeñas cantidades de sueros ) y ensayos colorimétricos (que dependen de biomarcadores que indican la inhibición metabólica del virus). [32]
La mayoría de los anticuerpos neutralizantes producidos por el sistema inmunitario son muy específicos para una única cepa del virus debido a la maduración de la afinidad por parte de las células B. [13] Algunos patógenos con una alta variabilidad genética, como el VIH, cambian constantemente la estructura de su superficie, de modo que los anticuerpos neutralizantes con una alta especificidad para la cepa antigua ya no pueden unirse a la nueva cepa del virus. Esta estrategia de evasión inmunitaria impide que el sistema inmunitario desarrolle una memoria inmunológica contra el patógeno. [33] Por otro lado, los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb) tienen la capacidad especial de unirse y neutralizar múltiples cepas de una especie de virus. [34]
Los bNAb se han encontrado inicialmente en pacientes con VIH. [35] Sin embargo, son bastante raros: un estudio de detección in situ mostró que solo el 1% de todos los pacientes desarrollan bNAb contra el VIH. [36] Los bNAb pueden neutralizar una amplia gama de cepas de virus uniéndose a regiones conservadas de las proteínas de superficie del virus que no pueden mutar porque son funcionalmente esenciales para la replicación del virus. La mayoría de los sitios de unión de los bNAb contra el VIH están en el antígeno de superficie expuesto del VIH, la proteína de la envoltura (Env) (un trímero compuesto por las subunidades gp120 y gp41 ). Estos sitios incluyen el sitio de unión de CD4 o la interfaz gp41-gp120. [37] Las bases de datos de VIH del Laboratorio Nacional de Los Álamos son un recurso completo que tiene una gran cantidad de información sobre secuencias de VIH, bNAb y más. [38]
Además, se han encontrado bNAb para otros virus, incluidos la gripe, [39] la hepatitis C , [40] el dengue [41] y el virus del Nilo Occidental . [42]
Se están realizando investigaciones preliminares para identificar y probar los bNAb contra el VIH-1. [43] Los bNAb se utilizan en la investigación para diseñar racionalmente vacunas que estimulen la producción de bNAb y la inmunidad contra los virus. No se conoce ningún antígeno que desencadene la producción de bNAb en modelos animales o humanos. [34]