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Proteína de membrana periférica

Las proteínas de membrana periférica , o proteínas de membrana extrínsecas , [1] son ​​proteínas de membrana que se adhieren sólo temporalmente a la membrana biológica a la que están asociadas. Estas proteínas se unen a proteínas integrales de membrana o penetran en las regiones periféricas de la bicapa lipídica . Las subunidades de proteínas reguladoras de muchos canales iónicos y receptores transmembrana , por ejemplo, pueden definirse como proteínas de membrana periférica. A diferencia de las proteínas de membrana integral, las proteínas de membrana periférica tienden a acumularse en el componente o fracción soluble en agua de todas las proteínas extraídas durante un procedimiento de purificación de proteínas . Las proteínas con anclajes GPI son una excepción a esta regla y pueden tener propiedades de purificación similares a las de las proteínas integrales de membrana.

Se ha demostrado que la unión reversible de proteínas a las membranas biológicas regula la señalización celular y muchos otros eventos celulares importantes, a través de una variedad de mecanismos. [2] Por ejemplo, la estrecha asociación entre muchas enzimas y membranas biológicas puede acercarlas a sus sustratos lipídicos . [3] La unión a membrana también puede promover el reordenamiento, la disociación o los cambios conformacionales dentro de muchos dominios estructurales de proteínas, lo que resulta en una activación de su actividad biológica . [4] [5] Además, la posición de muchas proteínas se localiza en las superficies internas o externas o en las valvas de su membrana residente. [6] Esto facilita el ensamblaje de complejos multiproteicos al aumentar la probabilidad de interacciones proteína-proteína apropiadas .

Representación esquemática de los diferentes tipos de interacción entre las proteínas monotópicas de membrana y la membrana celular : 1. interacción mediante una hélice α anfipática paralela al plano de la membrana (hélice de membrana en el plano) 2. interacción mediante un bucle hidrofóbico 3. interacción mediante un Lípido de membrana unido covalentemente ( lipidación ). 4. Interacciones electrostáticas o iónicas con lípidos de membrana ( por ejemplo, a través de un ion calcio).

Unión a la bicapa lipídica.

Dominio PH de la fosfolipasa C delta 1. Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región del núcleo de hidrocarburos – puntos azules (lado intracelular). Capa de fosfatos lipídicos – puntos amarillos.

Las proteínas de la membrana periférica pueden interactuar con otras proteínas o directamente con la bicapa lipídica . En este último caso se las conoce como proteínas anfitrópicas . [4] Algunas proteínas, como las proteínas G y ciertas proteínas quinasas , interactúan con las proteínas transmembrana y la bicapa lipídica simultáneamente. Algunas hormonas polipeptídicas , péptidos antimicrobianos y neurotoxinas se acumulan en la superficie de la membrana antes de localizar e interactuar con sus objetivos receptores de la superficie celular, que a su vez pueden ser proteínas de la membrana periférica.

La bicapa de fosfolípidos que forma la membrana de la superficie celular consta de una región central interna hidrofóbica intercalada entre dos regiones de hidrofilicidad , una en la superficie interna y otra en la superficie externa de la membrana celular (consulte el artículo sobre bicapa lipídica para obtener una descripción estructural más detallada de la membrana celular). Se ha demostrado que las superficies interna y externa, o regiones interfaciales, de bicapas de fosfolípidos modelo tienen un espesor de alrededor de 8 a 10 Å , aunque puede ser más ancho en membranas biológicas que incluyen grandes cantidades de gangliósidos o lipopolisacáridos . [7] La ​​región central hidrofóbica de las membranas biológicas típicas puede tener un espesor de alrededor de 27 a 32 Å, según lo estimado por dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) . [8] La región límite entre el núcleo interno hidrofóbico y las regiones interfaciales hidrofílicas es muy estrecha, alrededor de 3 Å (consulte el artículo sobre bicapa lipídica para obtener una descripción de los grupos químicos que lo componen). Al alejarse de la región central hidrófoba y entrar en la región hidrófila interfacial, la concentración efectiva de agua cambia rápidamente a través de esta capa límite, desde casi cero hasta una concentración de alrededor de 2 M. [9] [10] Los grupos fosfato dentro de las bicapas de fosfolípidos están completamente hidratados o saturados con agua y están situados alrededor de 5 Å fuera del límite de la región central hidrofóbica. [11]

Algunas proteínas solubles en agua se asocian con bicapas lipídicas de forma irreversible y pueden formar canales transmembrana de hélice alfa o de barril beta . Estas transformaciones ocurren en toxinas que forman poros, como la colicina A, la alfa-hemolisina y otras. También pueden aparecer en proteínas similares a BcL-2 , en algunos péptidos antimicrobianos anfifílicos y en ciertas anexinas . Estas proteínas generalmente se describen como periféricas ya que uno de sus estados conformacionales es soluble en agua o está ligeramente asociado con una membrana. [12]

Mecanismos de unión a membranas.

Fosfolipasa A2 del veneno de abeja (1poc). Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región del núcleo de hidrocarburos – puntos rojos (lado extracelular). Capa de fosfatos lipídicos – puntos amarillos.

La asociación de una proteína con una bicapa lipídica puede implicar cambios significativos dentro de la estructura terciaria de una proteína. Estos pueden incluir el plegamiento de regiones de la estructura proteica que estaban previamente desplegadas o una reorganización en el plegamiento o un replegamiento de la parte de las proteínas asociada a la membrana. También puede implicar la formación o disociación de estructuras cuaternarias de proteínas o complejos oligoméricos y la unión específica de iones , ligandos o lípidos reguladores .

Las proteínas anfitrópicas típicas deben interactuar fuertemente con la bicapa lipídica para poder realizar sus funciones biológicas. Estos incluyen el procesamiento enzimático de lípidos y otras sustancias hidrofóbicas, el anclaje de membranas y la unión y transferencia de pequeños compuestos no polares entre diferentes membranas celulares. Estas proteínas pueden anclarse a la bicapa como resultado de interacciones hidrofóbicas entre la bicapa y los residuos no polares expuestos en la superficie de una proteína, [13] mediante interacciones de unión no covalentes específicas con lípidos reguladores, o mediante su unión a lípidos unidos covalentemente. anclas .

Se ha demostrado que las afinidades de unión a la membrana de muchas proteínas periféricas dependen de la composición lipídica específica de la membrana a la que están asociadas. [14]

Las proteínas anfitrópicas se unen a estructuras de anclaje hidrofóbicas.

Asociación hidrofóbica no específica

Las proteínas anfitrópicas se asocian con bicapas lipídicas a través de varias estructuras de anclaje hidrofóbicas . Como hélices α anfifílicas , bucles no polares expuestos, residuos de aminoácidos acilados o lipidados postraduccionalmente, o cadenas acilo de lípidos reguladores específicamente unidos, como los fosfatos de fosfatidilinositol . Se ha demostrado que las interacciones hidrofóbicas son importantes incluso para péptidos y proteínas altamente catiónicos, como el dominio polibásico de la proteína MARCKS o la histactofilina, cuando sus anclajes hidrofóbicos naturales están presentes. [15]

Anclajes lipídicos unidos covalentemente

Las proteínas ancladas a lípidos se unen covalentemente a diferentes cadenas acilo de ácidos grasos en el lado citoplasmático de la membrana celular mediante palmitoilación , miristoilación o prenilación . En la cara exoplásmica de la membrana celular, las proteínas ancladas a lípidos están unidas covalentemente a los lípidos glicosilfosfatidilinositol (GPI) y colesterol . [16] [17] La ​​asociación de proteínas con membranas mediante el uso de residuos acilados es un proceso reversible , ya que la cadena de acilo puede quedar enterrada en la bolsa de unión hidrófoba de una proteína después de la disociación de la membrana. Este proceso ocurre dentro de las subunidades beta de las proteínas G. Quizás debido a esta necesidad adicional de flexibilidad estructural, los anclajes lipídicos generalmente están unidos a segmentos altamente flexibles de la estructura terciaria de las proteínas que no se resuelven bien mediante estudios cristalográficos de proteínas .

Unión específica de proteínas y lípidos

Dominio P40phox PX de la NADPH oxidasa Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región del núcleo de hidrocarburos – puntos azules (lado intracelular). Capa de fosfatos lipídicos – puntos amarillos.

Algunas proteínas citosólicas se reclutan en diferentes membranas celulares reconociendo ciertos tipos de lípidos que se encuentran dentro de una membrana determinada. [18] La unión de una proteína a un lípido específico se produce a través de dominios estructurales específicos dirigidos a la membrana que se encuentran dentro de la proteína y tienen bolsas de unión específicas para los grupos principales de lípidos de los lípidos a los que se unen. Esta es una interacción bioquímica típica entre proteína y ligando y se estabiliza mediante la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares , interacciones de van der Waals e interacciones hidrofóbicas entre la proteína y el ligando lipídico . Estos complejos también se estabilizan mediante la formación de puentes iónicos entre los residuos de aspartato o glutamato de la proteína y los fosfatos lipídicos mediante la intervención de iones de calcio (Ca 2+ ). Estos puentes iónicos pueden ocurrir y son estables cuando los iones (como el Ca 2+ ) ya están unidos a una proteína en solución, antes de la unión a los lípidos. La formación de puentes iónicos se observa en la interacción proteína-lípido entre los dominios de tipo proteína C2 y las anexinas .

Interacciones electrostáticas proteína-lípido

Cualquier proteína cargada positivamente será atraída hacia una membrana cargada negativamente mediante interacciones electrostáticas inespecíficas. Sin embargo, no todos los péptidos y proteínas periféricos son catiónicos y sólo ciertos lados de la membrana están cargados negativamente. Estos incluyen el lado citoplasmático de las membranas plasmáticas , la valva externa de las membranas externas bacterianas y las membranas mitocondriales . Por lo tanto, las interacciones electrostáticas desempeñan un papel importante en la localización de la membrana de portadores de electrones como el citocromo c , toxinas catiónicas como la caribdotoxina y dominios específicos de la membrana como algunos dominios PH , dominios C1 y dominios C2 .

Las interacciones electrostáticas dependen en gran medida de la fuerza iónica de la solución. Estas interacciones son relativamente débiles a la fuerza iónica fisiológica ( NaCl 0,14 M ): ~3 a 4 kcal/mol para proteínas catiónicas pequeñas, como el citocromo c , la caribdotoxina o la hisactofilina. [15] [19] [20]

Posición espacial en la membrana.

Las orientaciones y profundidades de penetración de muchas proteínas y péptidos anfitrópicos en las membranas se estudian mediante etiquetado de espín dirigido al sitio , [21] etiquetado químico, medición de las afinidades de unión a la membrana de proteínas mutantes , [22] espectroscopia de fluorescencia , [23] solución o estado sólido. Espectroscopia de RMN , [24] espectroscopia ATR FTIR , [25] difracción de rayos X o neutrones, [26] y métodos computacionales. [27] [28] [29] [30]

Se han identificado dos modos distintos de asociación de proteínas a la membrana. Las proteínas solubles en agua típicas no tienen residuos no polares expuestos ni ningún otro anclaje hidrofóbico. Por lo tanto, permanecen completamente en solución acuosa y no penetran en la bicapa lipídica, lo que sería energéticamente costoso. Estas proteínas interactúan con las bicapas sólo de forma electrostática; por ejemplo, la ribonucleasa y la polilisina interactúan con las membranas de este modo. Sin embargo, las proteínas anfitrópicas típicas tienen varios anclajes hidrofóbicos que penetran la región interfacial y alcanzan el interior de hidrocarburos de la membrana. Estas proteínas "deforman" la bicapa lipídica, disminuyendo la temperatura de transición líquido-gel de lípidos. [31] La unión suele ser una reacción fuertemente exotérmica. [32] La asociación de hélices α anfifílicas con membranas ocurre de manera similar. [26] [33] Los péptidos intrínsecamente no estructurados o desplegados con residuos no polares o anclajes lipídicos también pueden penetrar la región interfacial de la membrana y alcanzar el núcleo de hidrocarburo, especialmente cuando dichos péptidos son catiónicos e interactúan con membranas cargadas negativamente. [34] [35] [36]

Categorías

enzimas

Las enzimas periféricas participan en el metabolismo de diferentes componentes de la membrana, como los lípidos ( fosfolipasas y colesterol oxidasas ), oligosacáridos de la pared celular ( glucosiltransferasa y transglucosidasas) o proteínas ( peptidasas de señal y palmitoil proteína tioesterasas ). Las lipasas también pueden digerir lípidos que forman micelas o gotitas apolares en el agua.

Dominios dirigidos a membranas ("pinzas de lípidos")

Dominio C1 de PKC-delta (1ptr) Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región del núcleo de hidrocarburos: puntos azules (lado citoplásmico). Capa de fosfatos lipídicos – puntos amarillos.

Los dominios dirigidos a la membrana se asocian específicamente con grupos principales de sus ligandos lipídicos incrustados en la membrana. Estos ligandos lipídicos están presentes en diferentes concentraciones en distintos tipos de membranas biológicas (por ejemplo, PtdIns3P se puede encontrar principalmente en membranas de endosomas tempranos , PtdIns(3,5)P2 en endosomas tardíos y PtdIns4P en el Golgi ). [18] Por lo tanto, cada dominio está dirigido a una membrana específica.

Dominios estructurales

Los dominios estructurales median la unión de otras proteínas a las membranas. Su unión a las membranas puede estar mediada por iones calcio (Ca 2+ ) que forman puentes entre los residuos proteicos ácidos y los grupos fosfato de los lípidos, como en las anexinas o los dominios GLA.

Transportadores de pequeñas moléculas hidrófobas.

Estas proteínas periféricas funcionan como portadoras de compuestos no polares entre diferentes tipos de membranas celulares o entre membranas y complejos proteicos citosólicos. Las sustancias transportadas son fosfatidilinositol, tocoferol, gangliósidos, glicolípidos, derivados de esteroles, retinol, ácidos grasos, agua, macromoléculas, glóbulos rojos, fosfolípidos y nucleótidos.

Portadores de electrones

Estas proteínas están involucradas en cadenas de transporte de electrones . Incluyen el citocromo c , las cupredoxinas , la proteína de hierro de alto potencial , la adrenodoxina reductasa, algunas flavoproteínas y otras.

Hormonas polipeptídicas, toxinas y péptidos antimicrobianos.

Muchas hormonas, toxinas , inhibidores o péptidos antimicrobianos interactúan específicamente con complejos proteicos transmembrana . También pueden acumularse en la superficie de la bicapa lipídica, antes de unirse a sus objetivos proteicos. Estos ligandos polipeptídicos suelen tener carga positiva e interactúan electrostáticamente con membranas aniónicas .

Algunas proteínas y péptidos solubles en agua también pueden formar canales transmembrana . Suelen sufrir oligomerización , cambios conformacionales importantes y asociarse a las membranas de forma irreversible. Se ha determinado la estructura tridimensional de uno de esos canales transmembrana, la α-hemolisina . En otros casos, la estructura experimental representa una conformación soluble en agua que interactúa periféricamente con la bicapa lipídica, aunque algunos de los péptidos formadores de canales son más bien hidrófobos y por lo tanto fueron estudiados mediante espectroscopia de RMN en disolventes orgánicos o en presencia de micelas .

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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