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pegilación

Polietilenglicol

La PEGilación (o pegilación ) es el proceso de unión o amalgama tanto covalente como no covalente de cadenas poliméricas de polietilenglicol (PEG, en farmacia llamado macrogol ) a moléculas y macroestructuras, como un fármaco, proteína terapéutica o vesícula, que luego se describe. como PEGilado . [1] [2] [3] [4] La PEGilación afecta las interacciones resultantes de los derivados o agregados, lo que normalmente ralentiza su coalescencia y degradación, así como su eliminación in vivo. [5] [6]

La PEGilación se logra habitualmente mediante la incubación de un derivado reactivo de PEG con la molécula diana. La unión covalente de PEG a un fármaco o proteína terapéutica puede "enmascarar" el agente del sistema inmunológico del huésped (reduciendo la inmunogenicidad y la antigenicidad ) y aumentar su tamaño hidrodinámico (tamaño en solución), lo que prolonga su tiempo circulatorio al reducir el aclaramiento renal . La PEGilación también puede proporcionar solubilidad en agua a fármacos y proteínas hidrofóbicos . Habiendo demostrado sus ventajas farmacológicas y su aceptabilidad, la tecnología de PEGilación es la base de una industria multimillonaria en crecimiento. [7]

Metodología

Una comparación de uricasa y PEG-uricasa ; La PEG-uricasa incluye 40 polímeros de PEG de 10 kDa. La PEGilación mejora su solubilidad a pH fisiológico, aumenta la vida media sérica y reduce la inmunogenicidad sin comprometer la actividad. Las imágenes superiores muestran el tetrámero completo, las imágenes inferiores muestran una de las lisinas que está pegilada. (uricasa de PDB : 1uox​ y modelo PEG-uricasa de referencia; [8] solo se incluyen 36 polímeros PEG)

La PEGilación es el proceso de unir las hebras del polímero PEG a moléculas, normalmente péptidos , proteínas y fragmentos de anticuerpos , que pueden mejorar la seguridad y eficiencia de muchas terapias . [9] [10] Produce alteraciones en las propiedades fisicoquímicas, incluidos cambios en la conformación , unión electrostática , hidrofobicidad , etc. Estos cambios físicos y químicos aumentan la retención sistémica del agente terapéutico. Además, puede influir en la afinidad de unión de la fracción terapéutica a los receptores celulares y puede alterar los patrones de absorción y distribución.

La PEGilación, al aumentar el peso molecular de una molécula , puede impartir varias ventajas farmacológicas significativas sobre la forma no modificada, como una mejor solubilidad del fármaco , una frecuencia de dosificación reducida con una toxicidad potencialmente reducida y sin disminución de la eficacia, una vida circulante prolongada, una mayor estabilidad del fármaco y una mayor estabilidad del fármaco. protección contra la degradación proteolítica; Las formas pegiladas también pueden ser elegibles para protección de patente. [11]

Fármacos pegilados

La unión de un polímero inerte e hidrófilo se informó por primera vez alrededor de 1970 para prolongar la vida sanguínea y controlar la inmunogenicidad de las proteínas . [12] Se eligió polietilenglicol como polímero. [13] [14] En 1981, Davis y Abuchowski fundaron Enzon, Inc., que lanzó al mercado tres fármacos PEGilados. Posteriormente, Abuchowski fundó y es director ejecutivo de Prolong Pharmaceuticals. [15]

El valor clínico de la PEGilación está ahora bien establecido. ADAGEN (pegademasa bovina) fabricada por Enzon Pharmaceuticals, Inc., EE. UU. fue la primera proteína PEGilada aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en marzo de 1990 para ingresar al mercado. Se utiliza para tratar una forma de síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (ADA-SCID), como alternativa al trasplante de médula ósea y al reemplazo enzimático mediante terapia génica . Desde la introducción de ADAGEN, han seguido una gran cantidad de productos farmacéuticos de proteínas y péptidos PEGilados y muchos otros se encuentran en ensayos clínicos o en etapas de desarrollo. Las ventas de los dos productos de mayor éxito, Pegasys y Neulasta, superaron los 5 mil millones de dólares en 2011. [16] [17] Todos los productos farmacéuticos PEGilados disponibles comercialmente contienen metoxipoli(etilenglicol) o mPEG. Los productos farmacéuticos pegilados en el mercado (en cronología inversa según el año de aprobación de la FDA) incluyen: [18]

Litigio de patentes

El sistema de administración de fármacos de nanopartículas lipídicas pegiladas (LNP) de la vacuna de ARNm conocida como ARNm-1273 ha sido objeto de un litigio de patentes en curso con Arbutus Biopharma , de quien Moderna había obtenido previamente la licencia de tecnología LNP. [25] [26] El 4 de septiembre de 2020, Nature Biotechnology informó que Moderna había perdido un desafío clave en el caso en curso. [27]

Uso en investigación

La PEGilación tiene usos prácticos en biotecnología para la administración de proteínas, [28] transfección celular y edición de genes en células no humanas. [29]

Proceso

El primer paso de la PEGilación es la funcionalización adecuada del polímero de PEG en uno o ambos extremos. Los PEG que se activan en cada extremo con el mismo resto reactivo se conocen como "homobifuncionales", mientras que si los grupos funcionales presentes son diferentes, entonces el derivado de PEG se denomina "heterobifuncional" o "heterofuncional". Los derivados químicamente activos o activados del polímero de PEG se preparan para unir el PEG a la molécula deseada. [30]

Los procesos generales de PEGilación utilizados hasta la fecha para la conjugación de proteínas se pueden clasificar en términos generales en dos tipos, a saber, un proceso discontinuo en fase de solución y un proceso discontinuo alimentado en columna. [31] El proceso por lotes simple y comúnmente adoptado implica la mezcla de reactivos en una solución tampón adecuada , preferiblemente a una temperatura entre 4 y 6 °C, seguido de la separación y purificación del producto deseado utilizando una técnica adecuada basada en su propiedades fisicoquímicas , incluyendo cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), cromatografía de intercambio iónico (IEX), cromatografía de interacción hidrófoba (HIC) y membranas o sistemas acuosos de dos fases ( ATPS ). [32] [33]

La elección del grupo funcional adecuado para el derivado de PEG se basa en el tipo de grupo reactivo disponible en la molécula que se acoplará al PEG. Para las proteínas, los aminoácidos reactivos típicos incluyen lisina , cisteína , histidina , arginina , ácido aspártico , ácido glutámico , serina , treonina y tirosina . El grupo amino N-terminal y el ácido carboxílico C-terminal también se pueden usar como sitio específico de sitio mediante conjugación con polímeros con funcionalidad aldehído . [34]

Las técnicas utilizadas para formar derivados de PEG de primera generación generalmente consisten en hacer reaccionar el polímero de PEG con un grupo que reacciona con grupos hidroxilo , típicamente anhídridos , cloruros de ácido , cloroformiatos y carbonatos . En la química de PEGilación de segunda generación , se ponen a disposición para la conjugación grupos funcionales más eficientes, como aldehídos, ésteres , amidas , etc.

A medida que las aplicaciones de PEGilación se han vuelto cada vez más avanzadas y sofisticadas, ha aumentado la necesidad de PEG heterobifuncionales para la conjugación. Estos PEG heterobifuncionales son muy útiles para unir dos entidades, donde se necesita un espaciador hidrófilo , flexible y biocompatible . Los grupos terminales preferidos para los PEG heterobifuncionales son maleimida , vinilsulfonas , disulfuro de piridilo , amina , ácidos carboxílicos y ésteres de NHS . [35] [36] [37]

Los agentes de pegilación de tercera generación, en los que el polímero se ha ramificado, tienen forma de Y o de peine, están disponibles y muestran una viscosidad reducida y falta de acumulación en órganos . [38] Recientemente también se han desarrollado enfoques enzimáticos de PEGilación, ampliando así aún más las herramientas de conjugación. [39] [40] Los conjugados de proteína PEG obtenidos mediante métodos enzimáticos ya se encuentran en uso clínico, por ejemplo: Lipegfilgrastim , Rebinyn , Esperoct .

Limitaciones

La imprevisibilidad en los tiempos de eliminación de los compuestos pegilados puede provocar la acumulación de compuestos de gran peso molecular en el hígado, lo que da lugar a cuerpos de inclusión sin consecuencias toxicológicas conocidas. [41] Además, la alteración en la longitud de la cadena puede dar lugar a tiempos de eliminación inesperados in vivo . [42] Además, las condiciones experimentales de la reacción de PEGilación (es decir, pH, temperatura, tiempo de reacción, costo total del proceso y relación molar entre el derivado de PEG y el péptido) también tienen un impacto en la estabilidad de los productos PEGilados finales. [43] Para superar las limitaciones antes mencionadas, varios investigadores ofrecieron diferentes estrategias, como cambiar el tamaño (Mw), el número, la ubicación y el tipo de enlace de la molécula de PEG. [44] [45] La conjugación con polisacáridos biodegradables , que es una alternativa prometedora a la PEGilación, es otra forma de resolver el problema de la biodegradabilidad del PEG. [46]

Ver también

Referencias

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enlaces externos

Scholia tiene un perfil para PEGilación (Q682252).