stringtranslate.com

Factor estimulante de colonias de granulocitos

El factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF o GCSF ), también conocido como factor estimulante de colonias 3 ( CSF 3 ), es una glicoproteína que estimula la médula ósea para que produzca granulocitos y células madre y las libere al torrente sanguíneo . [5] [6]

Funcionalmente, es una citocina y una hormona , un tipo de factor estimulante de colonias , y es producida por varios tejidos diferentes . Los análogos farmacéuticos del G-CSF natural se llaman filgrastim y lenograstim .

El G-CSF también estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y de los neutrófilos maduros .

función biológica

El G-CSF es producido por el endotelio , los macrófagos y otras células inmunitarias . La glicoproteína humana natural existe en dos formas, una proteína de 174 y 177 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 19.600 gramos por mol . La forma de 174 aminoácidos, más abundante y activa, se ha utilizado en el desarrollo de productos farmacéuticos mediante tecnología de ADN recombinante (ADNr). [ cita necesaria ]

células blancas de la sangre
El receptor de G-CSF está presente en las células precursoras de la médula ósea y, en respuesta a la estimulación del G-CSF, inicia la proliferación y diferenciación en granulocitos maduros . El G-CSF estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y de los neutrófilos maduros . G-CSF los regula utilizando Janus quinasa (JAK)/transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) y Ras/ proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/ proteína quinasa B (Akt) vía de transducción de señales . [ cita necesaria ]
Sistema hematopoyético
El G-CSF también es un potente inductor de la movilización de células madre hematopoyéticas (HSC) desde la médula ósea al torrente sanguíneo, aunque se ha demostrado que no afecta directamente a los progenitores hematopoyéticos que se movilizan. [7]
Neuronas
El G-CSF también puede actuar sobre las células neuronales como factor neurotrófico. De hecho, su receptor se expresa en neuronas del cerebro y de la médula espinal. La acción del G-CSF en el sistema nervioso central es inducir la neurogénesis , aumentar la neuroplasticidad y contrarrestar la apoptosis . [8] [9] Estas propiedades se encuentran actualmente en investigación para el desarrollo de tratamientos de enfermedades neurológicas como la isquemia cerebral . [ cita necesaria ]

Genética

El gen del G-CSF se encuentra en el cromosoma 17 , locus q11.2-q12. Nagata et al. descubrieron que el gen GCSF tiene cuatro intrones y que se sintetizan dos polipéptidos diferentes a partir del mismo gen mediante empalme diferencial de ARNm. [10]

Los dos polipéptidos se diferencian por la presencia o ausencia de tres aminoácidos. Los estudios de expresión indican que ambos tienen actividad GCSF auténtica. [ cita necesaria ]

Se cree que la estabilidad del ARNm de G-CSF está regulada por un elemento de ARN llamado elemento desestabilizador del bucle madre del factor G-CSF . [ cita necesaria ]

Uso medico

Neutropenia inducida por quimioterapia

La quimioterapia puede causar mielosupresión y niveles inaceptablemente bajos de glóbulos blancos ( leucopenia ), lo que hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones y sepsis . El G-CSF estimula la producción de granulocitos , un tipo de glóbulo blanco. En oncología y hematología , se utiliza una forma recombinante de G-CSF con ciertos pacientes con cáncer para acelerar la recuperación y reducir la mortalidad por neutropenia después de la quimioterapia , lo que permite regímenes de tratamiento de mayor intensidad. [11] Se administra a pacientes oncológicos por vía subcutánea o intravenosa. [12] Se han desarrollado un modelo QSP de producción de neutrófilos y un modelo PK/PD de un fármaco quimioterapéutico citotóxico (Zalypsis) para optimizar el uso de G-CSF en regímenes de quimioterapia con el objetivo de prevenir la neutropenia leve. [13]

El G-CSF se probó por primera vez como terapia para la neutropenia inducida por quimioterapia en 1988. El tratamiento fue bien tolerado y se observó un aumento dosis dependiente de los neutrófilos circulantes. [14]

Un estudio en ratones ha demostrado que el G-CSF puede disminuir la densidad mineral ósea . [15]

Se ha demostrado que la administración de G-CSF atenúa la pérdida de telómeros asociada con la quimioterapia. [dieciséis]

Uso en neutropenia inducida por fármacos.

La neutropenia puede ser un efecto secundario grave de la clozapina , un medicamento antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia . El G-CSF puede restaurar el recuento de neutrófilos. Después de volver a los valores iniciales después de suspender el medicamento, a veces se puede volver a administrar de manera segura con el uso adicional de G-CSF. [17] [18]

Antes de la donación de sangre

El G-CSF también se usa para aumentar la cantidad de células madre hematopoyéticas en la sangre del donante antes de su recolección mediante leucoféresis para su uso en trasplantes de células madre hematopoyéticas . Por este motivo, el G-CSF parece ser seguro durante el embarazo durante la implantación , así como durante el segundo y tercer trimestre . [19] La lactancia materna debe suspenderse durante tres días después de la administración del LCR para permitir su eliminación de la leche. [19] Las personas a las que se les han administrado factores estimulantes de colonias no tienen un mayor riesgo de leucemia que las personas a las que no se les ha administrado. [19]

Trasplantes de células madre

También se puede administrar G-CSF al receptor en el trasplante de células madre hematopoyéticas , para compensar los regímenes de acondicionamiento . [dieciséis]

Efecto secundario

La enfermedad de la piel, el síndrome de Sweet , es un efecto secundario conocido del uso de este medicamento. [20]

Historia

El factor estimulante de colonias de granulocitos de ratón (G-CSF) fue reconocido y purificado por primera vez en el Instituto Walter y Eliza Hall , Australia , en 1983, [21] y la forma humana fue clonada por grupos de Japón y Alemania / Estados Unidos en 1986. [10 ] [22]

La FDA aprobó el primer biosimilar de Neulasta en junio de 2018. Lo fabrica Mylan y se vende como Fulphila. [23]

Variantes farmacéuticas

El G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) sintetizado en un sistema de expresión de E. coli se denomina filgrastim . La estructura del filgrastim difiere ligeramente de la estructura de la glicoproteína natural. La mayoría de los estudios publicados han utilizado filgrastim. [ cita necesaria ]

Amgen comercializó por primera vez filgrastim con la marca Neupogen . Actualmente también están disponibles varias versiones biogenéricas en mercados como Europa y Australia. Filgrastim (Neupogen) y PEG-filgrastim (Neulasta) son dos formas comercialmente disponibles de rhG-CSF. La forma de PEG ( polietilenglicol ) tiene una vida media mucho más larga , lo que reduce la necesidad de inyecciones diarias.

Otra forma de rhG-CSF llamada lenograstim se sintetiza en células de ovario de hámster chino (células CHO). Como se trata de un sistema de expresión de células de mamíferos, el lenograstim es indistinguible del G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Aún no se han identificado consecuencias clínicas o terapéuticas de las diferencias entre filgrastim y lenograstim, pero no existen estudios comparativos formales.

Investigación

El G-CSF, cuando se administra poco después de la exposición a la radiación, puede mejorar el recuento de glóbulos blancos y se almacena para su uso en incidentes de radiación. [24] [25]

Mesoblast planeó en 2004 utilizar G-CSF para tratar la degeneración del corazón inyectándolo en el torrente sanguíneo, más SDF (factor derivado de células estromales) directamente en el corazón. [26]

Se ha demostrado que el G-CSF reduce la inflamación , reduce la carga de beta amiloide y revierte el deterioro cognitivo en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . [27]

Debido a sus propiedades neuroprotectoras, el G-CSF está actualmente bajo investigación para la isquemia cerebral en una fase clínica IIb [28] y se han publicado varios estudios piloto clínicos para otras enfermedades neurológicas como la esclerosis lateral amiotrófica [29] Una combinación de G-CSF humano y se ha demostrado que las células de la sangre del cordón umbilical reducen el deterioro causado por una lesión cerebral traumática crónica en ratas. [30]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000108342 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000038067 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Deotare U, Al-Dawsari G, Couban S, Lipton JH (septiembre de 2015). "La médula ósea preparada con G-CSF como fuente de células madre para aloinjertos: revisando el concepto". Trasplante de médula ósea . 50 (9): 1150–6. doi :10.1038/bmt.2015.80. PMID  25915812. S2CID  20774089.
  6. ^ Tay J, Levesque JP, Winkler IG (diciembre de 2016). "Participantes celulares de la movilización de células madre hematopoyéticas en el nicho de la médula ósea". Revista Internacional de Hematología . 105 (2): 129-140. doi : 10.1007/s12185-016-2162-4 . PMID  27943116.
  7. ^ Thomas J, Liu F, Link DC (mayo de 2002). "Mecanismos de movilización de progenitores hematopoyéticos con factor estimulante de colonias de granulocitos". Opinión Actual en Hematología . 9 (3): 183–9. doi :10.1097/00062752-200205000-00002. PMID  11953662. S2CID  5774130.
  8. ^ Schneider A, Krüger C, Steigleder T, Weber D, Pitzer C, Laage R, Aronowski J, Maurer MH, Gassler N, Mier W, Hasselblatt M, Kollmar R, Schwab S, Sommer C, Bach A, Kuhn HG, Schäbitz WR (agosto de 2005). "El factor hematopoyético G-CSF es un ligando neuronal que contrarresta la muerte celular programada e impulsa la neurogénesis". La Revista de Investigación Clínica . 115 (8): 2083–98. doi :10.1172/JCI23559. PMC 1172228 . PMID  16007267. 
  9. ^ Pitzer C, Krüger C, Plaas C, Kirsch F, Dittgen T, Müller R, Laage R, Kastner S, Suess S, Spoelgen R, Henriques A, Ehrenreich H, Schäbitz WR, Bach A, Schneider A (diciembre de 2008). "El factor estimulante de colonias de granulocitos mejora los resultados en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica". Cerebro . 131 (parte 12): 3335–47. doi : 10.1093/brain/awn243. PMC 2639207 . PMID  18835867. 
  10. ^ ab Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Yamazaki T, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H (1986). "Clonación molecular y expresión de ADNc para el factor estimulante de colonias de granulocitos humanos". Naturaleza . 319 (6052): 415–8. Código Bib :1986Natur.319..415N. doi :10.1038/319415a0. PMID  3484805. S2CID  4325026.
  11. ^ Lyman GH, Dale DC, Culakova E, Poniewierski MS, Wolff DA, Kuderer NM, Huang M, Crawford J (octubre de 2013). "El impacto del factor estimulante de colonias de granulocitos en la intensidad de la dosis de quimioterapia y la supervivencia del cáncer: una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos controlados aleatorios". Anales de Oncología . 24 (10): 2475–84. doi : 10.1093/annonc/mdt226. PMC 3841419 . PMID  23788754. 
  12. ^ "Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)". Investigación del cáncer en el Reino Unido . Consultado el 12 de noviembre de 2014 .
  13. ^ Craig M, Humphries AR, Nekka F, Bélair J, Li J, Mackey MC (21 de noviembre de 2015). "Dinámica de los neutrófilos durante la quimioterapia concurrente y la administración de G-CSF: el modelado matemático guía la optimización de la dosis para minimizar la neutropenia". Revista de Biología Teórica . 385 : 77–89. Código Bib : 2015JThBi.385...77C. doi :10.1016/j.jtbi.2015.08.015. PMID  26343861.
  14. ^ Morstyn G, Campbell L, Souza LM, Alton NK, Keech J, Green M, Sheridan W, Metcalf D, Fox R (marzo de 1988). "Efecto del factor estimulante de colonias de granulocitos sobre la neutropenia inducida por quimioterapia citotóxica". Lanceta . 1 (8587): 667–72. doi :10.1016/S0140-6736(88)91475-4. PMID  2895212. S2CID  21255495.
  15. ^ Hirbe AC, Uluçkan O, Morgan EA, Eagleton MC, Prior JL, Piwnica-Worms D, Trinkaus K, Apicelli A, Weilbaecher K (abril de 2007). "El factor estimulante de colonias de granulocitos mejora el crecimiento de tumores óseos en ratones de forma dependiente de los osteoclastos". Sangre . 109 (8): 3424–31. doi :10.1182/sangre-2006-09-048686. PMC 1852257 . PMID  17192391. 
  16. ^ ab Szyper-Kravitz M, Uziel O, Shapiro H, Radnay J, Katz T, Rowe JM, Lishner M, Lahav M (enero de 2003). "La administración de factor estimulante de colonias de granulocitos regula positivamente la actividad de la telomerasa en las células hematopoyéticas CD34 + y puede prevenir el desgaste de los telómeros después de la quimioterapia". Revista británica de hematología . 120 (2): 329–36. doi :10.1046/j.1365-2141.2003.04043.x. PMID  12542495. S2CID  5785335.
  17. ^ Myles N (octubre de 2017). "Uso de factor estimulante de colonias de granulocitos para prevenir la neutropenia recurrente inducida por clozapina en la nueva exposición al fármaco: una revisión sistemática de la literatura y recomendaciones clínicas". Revista de Psiquiatría de Australia y Nueva Zelanda . 51 (10): 980–989. doi : 10.1177/0004867417720516 . PMID  28747065.
  18. ^ Lally J (octubre de 2017). "El uso del factor estimulante de colonias de granulocitos en la nueva exposición a clozapina: una revisión sistemática". Revista de Psicofarmacología Clínica . 37 (5): 600–604. doi :10.1097/JCP.0000000000000767. PMID  28817489. S2CID  41269943.
  19. ^ abc Pesaj I, Shimoni A, Nagler A (2013). "Factor estimulante de colonias de granulocitos para la donación de células madre hematopoyéticas de donantes sanas durante el embarazo y la lactancia: ¿qué sabemos?". Actualización sobre reproducción humana . 19 (3): 259–67. doi : 10.1093/humupd/dms053 . PMID  23287427.
  20. ^ Paydaş S, Sahin B, Seyrek E, Soylu M, Gonlusen G, Acar A, Tuncer I (septiembre de 1993). "Síndrome de Sweet asociado con G-CSF". Revista británica de hematología . 85 (1): 191-2. doi :10.1111/j.1365-2141.1993.tb08668.x. PMID  7504506. S2CID  414133.
  21. ^ Metcalf D (julio de 1985). "Los factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos". Ciencia . 229 (4708): 16–22. Código Bib : 1985 Ciencia... 229... 16M. doi :10.1126/ciencia.2990035. PMID  2990035. S2CID  45170361.
  22. ^ Souza LM, Boone TC, Gabrilove J, Lai PH, Zsebo KM, Murdock DC, Chazin VR, Bruszewski J, Lu H, Chen KK (abril de 1986). "Factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinantes: efectos sobre las células mieloides normales y leucémicas". Ciencia . 232 (4746): 61–5. Código Bib : 1986 Ciencia... 232... 61S. doi :10.1126/ciencia.2420009. PMID  2420009.
  23. ^ Comisionado Oo (11 de septiembre de 2019). "Anuncios de prensa: la FDA aprueba el primer biosimilar de Neulasta para ayudar a reducir el riesgo de infección durante el tratamiento del cáncer". www.fda.gov .
  24. ^ Weisdorf D, Chao N, Waselenko JK, Dainiak N, Armitage JO, McNiece I, Confer D (junio de 2006). "Lesión aguda por radiación: planificación de contingencia para clasificación, cuidados de apoyo y trasplantes". Biología del trasplante de sangre y médula . 12 (6): 672–82. doi : 10.1016/j.bbmt.2006.02.006 . PMID  16737941.
  25. ^ Weinstock DM, Caso C, Bader JL, Chao NJ, Coleman CN, Hatchett RJ, Weisdorf DJ, Confer DL (junio de 2008). "Eventos radiológicos y nucleares: planificación de contingencias para hematólogos/oncólogos". Sangre . 111 (12): 5440–5. doi : 10.1182/sangre-2008-01-134817. PMC 2424146 . PMID  18287516. 
  26. ^ Finkel E. (2005). Células madre: controversia en las fronteras de la ciencia . Nido de cuervos: Libros ABC. ISBN 978-0-7333-1248-9.
  27. ^ Sánchez-Ramos J, Song S, Sava V, Catlow B, Lin X, Mori T, Cao C, Arendash GW (septiembre de 2009). "El factor estimulante de colonias de granulocitos disminuye la carga de amiloide cerebral y revierte el deterioro cognitivo en ratones con Alzheimer". Neurociencia . 163 (1): 55–72. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.05.071. PMC 5966834 . PMID  19500657. 
  28. ^ "AXIS 2: AX200 para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov". ensayosclinicos.gov .
  29. ^ Zhang Y, Wang L, Fu Y, Song H, Zhao H, Deng M, Zhang J, Fan D (2009). "Investigación preliminar del efecto del factor estimulante de colonias de granulocitos sobre la esclerosis lateral amiotrófica". La esclerosis lateral amiotrófica . 10 (5–6): 430–1. doi : 10.3109/17482960802588059. PMID  19922135. S2CID  43087598.
  30. ^ Acosta SA, Tajiri N, Shinozuka K, Ishikawa H, Sanberg PR, Sanchez-Ramos J, Song S, Kaneko Y, Borlongan CV (2014). "La terapia combinada de células de la sangre del cordón umbilical humano y factor estimulante de colonias de granulocitos reduce las deficiencias histopatológicas y motoras en un modelo experimental de lesión cerebral traumática crónica". MÁS UNO . 9 (3): e90953. Código Bib : 2014PLoSO...990953A. doi : 10.1371/journal.pone.0090953 . PMC 3951247 . PMID  24621603. 

Otras lecturas

enlaces externos