Nirmatrelvir/ritonavir , vendido bajo la marca Paxlovid , es un medicamento empaquetado que se utiliza como tratamiento para la COVID-19 . [8] [11] [10] [17] Contiene los medicamentos antivirales nirmatrelvir y ritonavir y fue desarrollado por Pfizer . [8] [10] Ambos componentes son inhibidores de la proteasa : nirmatrelvir inhibe la proteasa principal del SARS-CoV-2 , mientras que ritonavir inhibe la proteasa del VIH-1 y, además, es un potente inhibidor de CYP3A . [10] [18] Se toma por vía oral . [10]
En pacientes de alto riesgo no vacunados con COVID-19, nirmatrelvir/ritonavir puede reducir el riesgo de hospitalización o muerte en un 88% si se toma dentro de los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas. [19] Los pacientes que toman nirmatrelvir/ritonavir también dan negativo en la prueba de COVID-19 aproximadamente dos días y medio antes que los pacientes que no toman el medicamento. [20] Los efectos secundarios de nirmatrelvir/ritonavir incluyen cambios en el sentido del gusto ( disgeusia ), diarrea , presión arterial alta ( hipertensión ) y dolor muscular ( mialgia ). [10]
En diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió la autorización de uso de emergencia (EUA) a nirmatrelvir/ritonavir para el tratamiento de la COVID-19. [13] [21] Fue aprobado en el Reino Unido a finales de ese mes, [22] y en la Unión Europea y Canadá en enero de 2022. [15] [23] [24] En mayo de 2023, fue aprobado en los Estados Unidos. Estados para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte. [14] [17] La FDA lo considera un medicamento de primera clase . [25]
El 29 de enero de 2024, la FDA revisó el estado de EUA de Paxlovid y anunció que Paxlovid fabricado y etiquetado de acuerdo con la EUA (Paxlovid con etiqueta EUA) actualmente en distribución en EE. UU. seguirá autorizado para su uso hasta la fecha de vencimiento etiquetada o extendida, según corresponda. , o hasta el 8 de marzo de 2024, lo que ocurra primero. [26]
En los Estados Unidos, nirmatrelvir/ritonavir está indicado para el tratamiento de la COVID-19 leve a moderada en adultos que tienen un alto riesgo de progresión a una COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte. [10] [14] No está autorizado ni sugerido para la prevención previa o posterior a la exposición al COVID-19. [12] [14] [27]
En la Unión Europea, el medicamento empaquetado conjuntamente está indicado para el tratamiento de la COVID-19 en adultos que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a una enfermedad grave de la COVID-19. [15]
Si se administra dentro de los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas en infecciones confirmadas por COVID-19, la eficacia del medicamento empaquetado contra la hospitalización o la muerte en adultos de alto riesgo no vacunados es aproximadamente88% ( IC 95% ,75 –94% ). [13] [19]
El medicamento está contraindicado en personas con hipersensibilidad a cualquiera de los dos componentes principales y en personas con función renal o hepática gravemente reducida. [13] La coadministración con ciertos medicamentos puede tener efectos graves, a veces fatales. [28]
El medicamento empaquetado conjuntamente se recomienda durante el embarazo, en mujeres que pueden quedar embarazadas y que no utilizan anticonceptivos, y en mujeres que están amamantando. [29] Dado el riesgo de morbilidad, hospitalización y mortalidad asociados con la enfermedad grave por COVID-19 en mujeres y fetos, nirmatrelvir/ritonavir puede proporcionar una opción importante para reducir los riesgos asociados con la infección aguda por COVID-19 en pacientes en riesgo y no vacunados. después de una cuidadosa consideración de los beneficios y riesgos de cada paciente individual. [29]
Hay datos limitados en humanos sobre el uso de nirmatrelvir durante el embarazo relacionados con el riesgo de defectos de nacimiento, abortos espontáneos (abortos espontáneos) o resultados adversos. [30] No hay datos en humanos sobre la presencia de nirmatrelvir en la leche humana, sus efectos sobre la producción de leche o el lactante. [31] En conejas preñadas, se observó una reducción en el peso corporal fetal con una exposición sistémica diez veces mayor que la dosis humana autorizada del medicamento empaquetado conjuntamente. [ cita médica necesaria ] Se observó una reducción temporal del peso corporal en las crías de ratas lactantes. [13] Este efecto no se observó en ratas que recibieron la misma dosis y duración de exposición. [ cita médica necesaria ] En general, los estudios en animales no sugieren un mayor riesgo de mortalidad materna o fetal adversa con nirmatrelvir. [ cita médica necesaria ] Otros estudios observacionales también han demostrado la seguridad del ritonavir durante el embarazo. [32]
Nirmatrelvir/ritonavir tiene un alto potencial de interacciones medicamentosas potencialmente graves debido a la fuerte inhibición de CYP3A por parte de ritonavir. [10] [18] La etiqueta de la FDA de EE. UU., la hoja informativa de la FDA y la EUA de la FDA contienen un recuadro de advertencia sobre la inhibición de CYP3A. [10] [14]
Los eventos adversos del medicamento empaquetado conjuntamente, independientemente de la causalidad, observados en el estudio de fase II-III EPIC-HR incluyeron: disgeusia (6 % frente a < 1 % para placebo ), diarrea (3 % frente a 2 % para placebo) , hipertensión (1 % frente a < 1 % para placebo) y mialgia (1 % frente a < 1 % para placebo). [10] [13] [33] En ensayos clínicos, el 2% de las personas interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios con nirmatrelvir/ritonavir, mientras que el 4% en el grupo de placebo lo hizo. [10] Nirmatrelvir/ritonavir está bajo investigación, por lo que sus efectos secundarios aún no se han evaluado completamente y es posible que no se conozcan por completo. [18]
Otros efectos secundarios de nirmatrelvir/ritonavir pueden incluir reacciones de hipersensibilidad , toxicidad hepática y desarrollo de resistencia a los medicamentos contra el VIH en personas con infección por VIH no controlada o no diagnosticada . [10] [18] Las reacciones de hipersensibilidad (reacciones alérgicas) pueden manifestarse como erupción cutánea , urticaria , dificultad para tragar , dificultad para respirar , angioedema y/o anafilaxia . [10] [18] La toxicidad hepática puede manifestarse como transaminasas elevadas y hepatitis clínica , incluidos síntomas como pérdida de apetito , ictericia (coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos), orina de color oscuro , heces de color pálido , picazón en la piel y dolor abdominal. dolor . [10] [18]
La coadministración de nirmatrelvir/ritonavir con ciertos fármacos está contraindicada, incluidos fármacos que dependen de CYP3A para su eliminación, cuyas concentraciones elevadas provocan reacciones graves, o aquellos con potentes inductores de CYP3A , en los que se reduce la concentración sanguínea de los dos componentes principales. puede resultar en pérdida de efecto contra el virus y posible resistencia, entre otros. [10] La coadministración también afecta la concentración de varios fármacos, lo que a veces requiere cambiar la dosis o un control cuidadoso. [13] [33] Muchos de estos medicamentos se recetan ampliamente a personas con alto riesgo de contraer COVID-19. [34] Con la extensión de la autorización de emergencia en agosto de 2022, la FDA actualizó una lista de verificación para ayudar a evaluar posibles interacciones medicamentosas y otros factores del paciente antes de recetar Paxlovid, incluidos más de 120 medicamentos que están contraindicados, deben evitarse o suspender su uso. , o requerir ajustes de dosis o vigilancia especial. [35] [13]
Se dice que nirmatrelvir/ritonavir es seguro en combinación con medicamentos de venta libre para reducir el dolor y la fiebre, como el paracetamol (acetaminofeno) y el ibuprofeno . [36]
Nirmatrelvir es responsable de la actividad antiviral del medicamento contra el SARS-CoV-2 , mientras que ritonavir actúa inhibiendo la metabolización del nirmatrelvir, fortaleciendo su actividad. [10] [18]
Nirmatrelvir es un inhibidor principal de la proteasa del SARS-CoV-2 (proteasa M pro , 3CL pro , nsp5) , mientras que ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y un potente inhibidor de CYP3A . [10] [18] Nirmatrelvir es el principal agente activo en la formulación, mientras que ritonavir inhibe la metabolización de nirmatrelvir y, por lo tanto, fortalece su actividad. [10] [18] Ritonavir no es activo ni se cree que contribuya directamente a la actividad antiviral del medicamento contra el SARS-CoV-2. [18] [10] Nirmatrelvir/ritonavir actúa contra el COVID-19 impidiendo la replicación del SARS-CoV-2, para el cual la proteasa principal del SARS-CoV-2 es esencial. [10] [18]
El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas de nirmatrelvir combinado con ritonavir es de 3,00 horas (rango de 1,02 a 6,00 horas), mientras que el de ritonavir es de 3,98 horas. [10] Las concentraciones máximas de nirmatrelvir combinado con ritonavir después de una dosis única (300 mg de nirmatrelvir y 100 mg de ritonavir) en individuos sanos son 2,21 μg/ml, mientras que la exposición total es de 23,01 μg·h/ml. [10] Tomar nirmatrelvir/ritonavir con una comida rica en grasas aumenta modestamente la exposición a nirmatrelvir (las concentraciones máximas aumentaron en un 15% y la exposición total aumentó en un 1,6%) en relación con tomarlos en ayunas. [10]
El volumen de distribución (V z /F) de nirmatrelvir combinado con ritonavir es 104,7 L mientras que el de ritonavir es 112,4 L. [10] La relación sangre - plasma de nirmatrelvir combinado con ritonavir es 0,60, mientras que la proporción de glóbulos rojos La relación entre plasma y ritonavir es de 0,14. [10] La unión a proteínas plasmáticas de nirmatrelvir combinado con ritonavir es del 69%, mientras que la del ritonavir es del 98 al 99%. [10]
Nirmatrelvir es principalmente un sustrato de CYP3A en términos de su metabolismo . [10] Sin embargo, cuando se combina con ritonavir, que es un potente inhibidor de CYP3A4, el metabolismo de nirmatrelvir es mínimo y su eliminación se realiza principalmente a través de la excreción renal . [10] El ritonavir se elimina principalmente por metabolismo hepático , siendo CYP3A4 la enzima principal implicada y CYP2D6 la enzima menor. [10]
Nirmatrelvir combinado con ritonavir se excreta un 35,3% en heces y un 49,6% en orina , mientras que ritonavir se excreta un 86,4% en heces y un 11,3% en orina. [10]
El aclaramiento oral (CL/F) de nirmatrelvir combinado con ritonavir es de 8,99, mientras que el de ritonavir es de 13,92. [10] La vida media de eliminación de nirmatrelvir combinado con ritonavir es (media ± DE) de 6,05 ± 1,79 horas, mientras que la de ritonavir es de 6,15 horas. [10] La vida media de nirmatrelvir combinado con ritonavir hace que la formulación sea adecuada para su administración cada 12 horas. [10] [18]
No se ha evaluado la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir en función de la edad o el sexo. [10] La exposición a nirmatrelvir/ritonavir fue numéricamente menor en los japoneses que en los occidentales, pero no en un grado clínicamente significativo. [10] Las concentraciones máximas, la exposición total, el tiempo hasta las concentraciones máximas y la vida media de eliminación de nirmatrelvir combinado con ritonavir aumentan de forma dependiente de la gravedad en personas con insuficiencia renal , [10] pero no aumentan en personas con insuficiencia hepática moderada . [10] La combinación no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave. [10]
Nirmatrelvir pertenece a una familia de inhibidores de la proteasa similares a 3C desarrollados a finales de la década de 2010 contra el coronavirus felino , mientras que ritonavir es un fármaco antirretroviral desarrollado en la década de 1980 y utilizado desde los años 1990 para inhibir la enzima que metaboliza otros inhibidores de la proteasa.
Los datos principales que respaldan la autorización de uso de emergencia de nirmatrelvir/ritonavir por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA, por sus siglas en inglés) provienen del ensayo EPIC-HR, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que estudia nirmatrelvir/ritonavir para el tratamiento de enfermedades no infecciosas. adultos sintomáticos hospitalizados con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 confirmado por laboratorio. [10] [12] [37] Los participantes tenían 18 años o más con un factor de riesgo preespecificado de progresión a enfermedad grave, o tenían 60 años o más independientemente de condiciones médicas crónicas preespecificadas. [12] Ningún participante había recibido una vacuna contra la COVID-19 ni había sido infectado previamente con la COVID-19. [12] El resultado principal medido en el ensayo fue la proporción de personas que fueron hospitalizadas debido a COVID-19 o murieron por cualquier causa durante los 28 días de seguimiento. [12] EPIC-HR comenzó en julio de 2021 y se completó en diciembre de 2021. [38] Nirmatrelvir/ritonavir redujo significativamente la proporción de personas con hospitalización o muerte por cualquier causa relacionada con COVID-19 en un 88 % en comparación con el placebo entre los participantes tratados. dentro de los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas y que no recibieron tratamiento terapéutico con anticuerpos monoclonales contra la COVID-19. [12] El 14 de diciembre de 2021, Pfizer también anunció que un estudio de fase II/III de nirmatrelvir/ritonavir mostró un riesgo reducido de hospitalización o muerte. [39]
En agosto de 2021, Pfizer inició un ensayo de fase II/III de nirmatrelvir/ritonavir para COVID-19 en personas con riesgo estándar de COVID-19 conocido como EPIC-SR. [40] [41] Los resultados provisionales de este ensayo se anunciaron en diciembre de 2021 y los resultados finales se publicaron en junio de 2022. [40] Pfizer interrumpió la inscripción en el estudio, siendo el motivo la muy baja tasa de hospitalización y muerte en esta población. [42] EPIC-SR fue otro ensayo clínico que inscribió a participantes vacunados con al menos un factor de riesgo de progresión a COVID-19 grave. [14] Aunque no es estadísticamente significativo, entre estos participantes vacunados, hubo una reducción en el riesgo de hospitalización o muerte por cualquier causa relacionada con COVID-19. [14]
En diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió la autorización de uso de emergencia a nirmatrelvir/ritonavir para el tratamiento de la COVID-19. [13] El 31 de diciembre, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido aprobó el uso de nirmatrelvir combinado con ritonavir para adultos con infección leve a moderada y con alto riesgo de que su enfermedad empeore. [43] [22]
En abril de 2022, se anunció que el ensayo PANORAMIC comenzaría a probar la eficacia de nirmatrelvir/ritonavir para el tratamiento de infecciones por COVID-19. [44]
Nirmatrelvir/ritonavir se evaluó en el tratamiento de la COVID-19 en individuos de riesgo estándar en el ensayo EPIC-SR. [40] [42] Este estudio no logró su objetivo principal de reducir el tiempo hasta el alivio sostenido de los síntomas de COVID-19 (tratamiento: 13 días (IC del 95 %: 12 a 15 días); placebo: 13 días (IC del 95 %: 11 a 15 días). 14 dias)). [40] [42] Tampoco encontró una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de hospitalización o muerte (tratamiento: 5/576 [0,9%]; placebo: 10/569 [1,8%]; p > 0,05). [40] [42] Asimismo, los hallazgos no fueron estadísticamente significativos para reducir las tasas de hospitalización en un subgrupo de adultos vacunados con al menos un factor de riesgo de COVID-19 grave (tratamiento: 3/361 [0,8 %]; placebo: 7/360 [1,9%]; reducción del 57% – RR 0,43, IC del 95%: 0,11–1,64). [40] [42] Sin embargo, el ensayo encontró una disminución estadísticamente significativa del 62 % en las visitas médicas relacionadas con COVID-19, similar a la reducción del 67 % del estudio EPIC-HR de personas de alto riesgo. [40] [42] La inscripción en EPIC-SR se suspendió debido a la baja tasa de hospitalización y muerte en esta población. [40] [42]
En mayo de 2023, nirmatrelvir/ritonavir recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la COVID-19 leve a moderada en adultos con alto riesgo de progresión a una COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte. [14] En noviembre de 2023, la FDA revisó la EUA para nirmatrelvir/ritonavir para autorizar nirmatrelvir/ritonavir marcados con EUA o NDA para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en personas de 12 años de edad o más con un peso de al menos 40 kilogramos (88 libras), que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización. [17]
Health Canada aprobó el uso del medicamento empaquetado conjuntamente en enero de 2022. [23] [7] [45] [46]
En febrero de 2022, China aprobó el medicamento para el tratamiento de adultos que tienen COVID-19 de leve a moderado y tienen un alto riesgo de progresar a una afección grave. [47]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó una guía sobre el uso del medicamento empaquetado conjuntamente para el tratamiento de la COVID-19 en la UE el 16 de diciembre de 2021. [33]
El Ministerio de Salud de Israel aprobó el uso del medicamento empaquetado conjuntamente el 26 de diciembre de 2021. [48]
La Autoridad de Ciencias de la Salud de Singapur aprobó el uso del medicamento empaquetado conjuntamente para el tratamiento de adultos en febrero de 2022. [49]
Corea del Sur aprobó el uso del medicamento empaquetado conjuntamente el 27 de diciembre de 2021. [50]
Nirmatrelvir/ritonavir está disponible con receta médica a través del Servicio Nacional de Salud (NHS), sólo para las personas consideradas en el grupo de mayor riesgo. [51]
El 16 de noviembre de 2021, Pfizer presentó una solicitud a la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para obtener una autorización de uso de emergencia para el medicamento empaquetado conjuntamente. [52] [53] [54] La autorización fue otorgada el 22 de diciembre de 2021, para personas de 12 años o más que estén infectadas con Covid y en riesgo. [12] [17] [55]
Pfizer seleccionó su mayor fábrica de comprimidos orales en Friburgo como centro de lanzamiento para la fabricación del medicamento empaquetado conjuntamente. [56] Nirmatrelvir, la nueva porción del medicamento empaquetado conjuntamente, se desarrolló por primera vez en los Estados Unidos y se fabricó inicialmente en pequeñas cantidades en Groton, Connecticut , para respaldar los ensayos clínicos, [57] pero las instalaciones de Friburgo en Alemania fueron las responsables. para descubrir cómo producir en masa el medicamento empaquetado a escala industrial. [56] Pfizer seleccionó otra fábrica en Ascoli Piceno , Italia, para ayudar a la fábrica de Friburgo a envasar tabletas en blisters . [58]
En diciembre de 2021, el gobierno alemán encargó 1 millón de dosis, pero en agosto de 2022, los mayoristas solo habían entregado unas 43.000 a las farmacias. En Alemania, nirmatrelvir/ritonavir se puede recetar únicamente a través de médicos y los médicos alemanes se han mostrado reacios a prescribirlo. Por ello, el ministro de Sanidad, Karl Lauterbach , decidió que los médicos generales puedan tener en su consulta cinco ciclos de nirmatrelvir/ritonavir y dispensarlos directamente a los pacientes, que la prescripción se remunerará con 15 euros y que en cada residencia de ancianos se designe un responsable de vacunación y un oficial de nirmatrelvir/ritonavir. Hasta agosto de 2022, las directrices de tratamiento que siguen los médicos de familia alemanes no se han actualizado desde febrero de 2022 y recomiendan nirmatrelvir/ritonavir sólo en pacientes de riesgo no vacunados, es decir, solo en unas pocas personas. [59]
En abril de 2022, Estados Unidos ordenó un total de 20 millones de tratamientos de nirmatrelvir/ritonavir. [60] En julio de 2022, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos estableció al menos 2200 sitios donde las personas podían recibir nirmatrelvir/ritonavir tan pronto como dieran positivo en la prueba del virus, incluidas farmacias, centros de salud comunitarios y centros de atención a largo plazo. instalaciones de atención. [55] En julio de 2022, la FDA de EE. UU. permitió a los farmacéuticos con licencia estatal prescribirlo a personas con COVID-19 con alto riesgo de progresar a una enfermedad grave. [61]
Nirmatrelvir/ritonavir se vende bajo la marca Paxlovid. [10] Primovir y Paxista son versiones genéricas fabricadas y distribuidas en la India. [62] [63]
A veces se afirma falsamente que nirmatrelvir/ritonavir es una versión reenvasada del fármaco antiparasitario ivermectina , o que nirmatrelvir/ritonavir es como la ivermectina, ya que ambos son inhibidores de la proteasa. [64] [65] La ivermectina se ha promocionado falsamente [66] como un tratamiento para la COVID-19. Tales afirmaciones, que a veces utilizan el sobrenombre de "Pfizermectina", [67] surgen de similitudes superficiales entre el mecanismo de acción de los fármacos [64] y la afirmación de que Pfizer está suprimiendo información sobre los beneficios de la ivermectina. [sesenta y cinco]
Un análisis adicional de los datos del ensayo clínico EPIC-HR original ( variante Delta ) mostró que aproximadamente el 2% de los grupos de tratamiento y placebo experimentaron un rebote sintomático después del tratamiento de 5 días, lo que significa que se sintieron enfermos nuevamente y dieron positivo nuevamente (prueba de antígeno). y prueba PCR) después de dar negativo. [68] Se desconoce la causa exacta, pero se especula que se debe a reservorios en los tejidos a los que no llega el medicamento o a una reinfección. En mayo de 2022, Pfizer sugirió repetir el tratamiento, pero la FDA dijo que no había evidencia de beneficio. [69] [70]
En 2022, un informe de caso de diez personas con COVID-19 de rebote en EE. UU. encontró que la carga viral durante la recaída era comparable a los niveles durante una infección inicial y lo suficientemente alta como para causar una transmisión secundaria. [71] Se sabe que el presidente Joe Biden , la primera dama Jill Biden , Anthony Fauci , [69] Peter Hotez y Rochelle Walensky [72] han experimentado un repunte. En junio de 2022, Pfizer estaba estudiando el fenómeno en un nuevo ensayo al que denomina EPIC-SR (riesgo estándar) mientras circula la variante omicrón. [71] [ necesita actualización ]
Hasta julio de 2022, no se había observado en el contexto clínico ningún SARS-CoV-2 resistente a los fármacos nirmatrelvir/ritonavir. [73] La ingeniería de una quimera del virus de la estomatitis vesicular (VSV) resistente a nirmatrelvir en condiciones de laboratorio se publicó sin revisión formal por pares en julio de 2022. [74] A noviembre de 2022, se identificaron múltiples vías que podrían conducir a resistencia a nirmatrelvir/ritonavir había sido demostrado in vitro . [75]
EPIC-HR y EPIC-SR fueron ensayos controlados aleatorios y brindan información sobre el rebote de COVID-19. [14] Los datos de estos dos ensayos mostraron que el rebote en la eliminación del SARS-CoV-2 (ARN o virus) o los síntomas de COVID-19 se produjo en un subconjunto de participantes y ocurrió tanto en los participantes que recibieron nirmatrelvir/ritonavir como en los que recibieron placebo. [14] Según los datos de que dispone la FDA, no existe una asociación clara entre el tratamiento con nirmatrelvir/ritonavir y el rebote de COVID-19. [14]
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