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Inhibidor de proteasa (farmacología)

Los inhibidores de proteasa ( IP ) son medicamentos que actúan interfiriendo con las enzimas que escinden las proteínas . Algunos de los más conocidos son los medicamentos antivirales ampliamente utilizados para tratar el VIH/SIDA , la hepatitis C y el COVID-19 . Estos inhibidores de proteasa previenen la replicación viral uniéndose selectivamente a proteasas virales (por ejemplo, proteasa VIH-1 ) y bloqueando la escisión proteolítica de precursores de proteínas que son necesarios para la producción de partículas virales infecciosas .

Los inhibidores de proteasa que se han desarrollado y se utilizan actualmente en la práctica clínica incluyen:

Dada la especificidad del objetivo de estos fármacos, existe el riesgo, al igual que ocurre con los antibióticos , de que se desarrollen virus mutados resistentes a los fármacos. Para reducir este riesgo, es común usar varios medicamentos diferentes juntos, cada uno de los cuales está dirigido a objetivos diferentes.

Además de las proteasas no humanas enumeradas anteriormente, se pueden usar inhibidores de proteasas humanas para tratar el cáncer. Consulte los artículos inhibidor de metaloproteinasa de matriz (–mastat) e inhibidor del proteosoma (–zomib). [1]

Antirretrovirales

Los inhibidores de la proteasa fueron la segunda clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. Los primeros miembros de esta clase, saquinavir , ritonavir e indinavir , fueron aprobados a finales de 1995-1996. En dos años, las muertes anuales por SIDA en los Estados Unidos cayeron de más de 50.000 a aproximadamente 18.000 [4] Antes de esto, la tasa de mortalidad anual había aumentado aproximadamente un 20% cada año.

El número de personas en los EE. UU. que mueren a causa del VIH se redujo en un 60% en los dos años posteriores a la introducción de los primeros inhibidores de la proteasa del VIH.
El número de personas en los EE. UU. que mueren a causa del VIH se redujo en un 60% en los dos años posteriores a la introducción de los primeros inhibidores de la proteasa del VIH.

Otras actividades

Actividad antiviral no antirretroviral.

El 22 de diciembre de 2021 se aprobó una combinación de medicamentos dirigidos al SARS-CoV-2 de Pfizer, Paxlovid . [11] Es una combinación de nirmatrelvir , un inhibidor de la proteasa dirigido a la proteasa similar a 3C del SARS-CoV-2 , y ritonavir para inhibe el metabolismo de nirmatrelvir. [12]

Los inhibidores de proteasa también se usan para tratar la hepatitis C.

Actividad antiprotozoaria

Los investigadores están investigando el uso de inhibidores de proteasa desarrollados para el tratamiento del VIH como antiprotozoarios contra la malaria y las infecciones por protozoarios gastrointestinales:

Actividad anticancerígena

Los investigadores están investigando si los inhibidores de la proteasa podrían usarse para tratar el cáncer. Por ejemplo, nelfinavir y atazanavir pueden matar células tumorales en cultivo (en una placa de Petri ). [16] [17] Este efecto aún no se ha examinado en humanos; pero los estudios en ratones de laboratorio han demostrado que nelfinavir es capaz de suprimir el crecimiento de tumores en estos animales, lo que representa una pista prometedora para probar este fármaco también en humanos. [17]

Los inhibidores del proteosoma , como el bortezomib, son actualmente fármacos de primera línea para el tratamiento del mieloma múltiple .

Tanomastat es uno de los inhibidores de metaloproteinasas de matriz que se pueden usar para tratar el cáncer. Batimastat también era muy conocido por el libro de Lednicer.

Efectos secundarios

Los inhibidores de proteasa pueden causar un síndrome de lipodistrofia , hiperlipidemia , diabetes mellitus tipo 2 y cálculos renales . [18] Esta lipodistrofia se conoce coloquialmente como "vientre de Crix", en honor al indinavir (Crixivan). [19]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc "El uso de raíces en la selección de denominaciones comunes internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas" (PDF) . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  2. ^ Programa de Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) (febrero de 2023). "Pre-troncos: Sufijos utilizados en la selección de DCI - Febrero 2023". Organización Mundial de la Salud.
  3. ^ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (agosto de 2021). "Explorando el mecanismo de unión del inhibidor de proteasa SARS-CoV-2 PF-07321332 mediante dinámica molecular y simulaciones de energía libre de unión". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524 . PMID  34502033. 
  4. ^ "Vigilancia del VIH --- Estados Unidos, 1981--2008" . Consultado el 8 de noviembre de 2013 .
  5. ^ Formulario nacional británico 69 (69 ed.). Pr. Farmacéutica. 31 de marzo de 2015. p. 426.ISBN _ 9780857111562.
  6. ^ "Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1" (PDF) . Desarrollado por el Panel del DHHS sobre pautas antirretrovirales para adultos y adolescentes, un grupo de trabajo de la Oficina del Consejo Asesor de Investigación sobre el SIDA (OARAC). 14 de julio de 2016 . Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  7. ^ Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. (julio de 2007). "Eficacia y seguridad de darunavir-ritonavir en comparación con la de lopinavir-ritonavir a las 48 semanas en pacientes infectados por el VIH con tratamiento previo en TITAN: un ensayo de fase III controlado aleatorio". Lanceta . 370 (9581): 49–58. doi :10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID  17617272. S2CID  26084893.
  8. ^ Liz Highleyman, Los defensores de los pacientes elogian el precio del nuevo PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  9. ^ Darunavir: primera molécula para tratar el VIH resistente a los medicamentos
  10. ^ Borman S (2006). "Mantener la eficacia contra el VIH evasivo: análogo de darunavir a los cambiaformas del virus del SIDA: la resistencia puede ser inútil". Noticias de química e ingeniería . 84 (34): 9. doi :10.1021/cen-v084n034.p009.
  11. ^ "La FDA autoriza la primera pastilla antiviral para COVID --- Estados Unidos, 2021". NPR . Consultado el 22 de diciembre de 2021 .
  12. ^ Woodley M (19 de octubre de 2021). "¿Cuál es el posible nuevo tratamiento COVID de Australia?". El Real Colegio Australiano de Médicos Generales (RACGP) . Consultado el 6 de noviembre de 2021 .
  13. ^ Dunn LA, Andrews KT, McCarthy JS y otros. (2007). "La actividad de los inhibidores de la proteasa contra Giardia duodenalis y Trichomonas vaginalis resistente al metronidazol". En t. J. Antimicrobios. Agentes . 29 (1): 98-102. doi :10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026. PMID  17137752.
  14. ^ Andrews KT, Fairlie DP, Madala PK y otros. (2006). "Potencias de los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana in vitro contra Plasmodium falciparum e in vivo contra la malaria murina". Antimicrobiano. Agentes Chemother . 50 (2): 639–48. doi :10.1128/AAC.50.2.639-648.2006. PMC 1366900 . PMID  16436721. 
  15. ^ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "Un inhibidor de cisteína proteasa cura la enfermedad de Chagas en un modelo de infección en ratón inmunodeficiente". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 51 (11): 3932–9. doi :10.1128/AAC.00436-07. PMC 2151429 . PMID  17698625. 
  16. ^ JJ Gills, et al. (2007). "Nelfinavir, un inhibidor principal de la proteasa del VIH, es un agente anticancerígeno de amplio espectro que induce estrés, autofagia y apoptosis del retículo endoplásmico in vitro e in vivo". Investigación clínica del cáncer . 13 (17): 5183–94. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575.
  17. ^ ab Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). "Los inhibidores de la proteasa del VIH-1, nelfinavir y atazanavir, inducen la muerte por glioma maligno al desencadenar estrés en el retículo endoplásmico". Investigación sobre el cáncer . 67 (22): 10920–8. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837.
  18. ^ Fantasía, LE (2003). "Diabetes mellitus asociada a inhibidores de proteasa: una causa potencial de morbilidad y mortalidad". Revista de síndromes de inmunodeficiencia adquirida . 32 (3): 243–4. doi : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882.
  19. ^ Capaldini, L. (1997). "Efectos secundarios metabólicos de los inhibidores de proteasa: colesterol, triglicéridos, azúcar en sangre y" vientre Crix "". Noticias sobre el tratamiento del SIDA (277): 1–4. PMID  11364559.

enlaces externos