Bortezomib , vendido bajo la marca Velcade , entre otras, es un medicamento anticancerígeno que se utiliza para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto . [2] Esto incluye mieloma múltiple en aquellos que han recibido y no han recibido tratamiento previamente. [3] Generalmente se usa junto con otros medicamentos. [3] Se administra mediante inyección. [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, cansancio, niveles bajos de plaquetas , fiebre, entumecimiento, niveles bajos de glóbulos blancos , dificultad para respirar, sarpullido y dolor abdominal. [2] Otros efectos secundarios graves incluyen presión arterial baja , síndrome de lisis tumoral , insuficiencia cardíaca y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible . [2] [3] Pertenece a la clase de medicamentos conocidos como inhibidores del proteasoma . [2] Actúa inhibiendo los proteosomas , complejos celulares que descomponen las proteínas. [3]
Bortezomib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2003 y en la Unión Europea en 2004. [2] [3] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4] Está disponible como medicamento genérico . [5]
Dos ensayos abiertos establecieron la eficacia de bortezomib (con o sin dexametasona ) en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días durante un máximo de ocho ciclos en personas con mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento previo. [6] La fase III demostró la superioridad de bortezomib sobre un régimen de dosis altas de dexametasona (p. ej., mediana de TTP de 6,2 frente a 3,5 meses y supervivencia a 1 año de 80 % frente a 66 %). [6] Nuevos estudios muestran que bortezomib puede potencialmente ayudar a recuperarse del tratamiento con vincristina en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, al reemplazar la vincristina en el proceso. [7]
Bortezomib también se evaluó junto con otros fármacos para el tratamiento de mielomas múltiples en adultos. Se observó que bortezomib más lenalidomida más dexametasona , así como bortezomib más melfalán y prednisona, pueden dar como resultado un gran aumento en la supervivencia libre de progresión. [8]
Los efectos gastrointestinales y la astenia son los eventos adversos más comunes. [9] Bortezomib se asocia con neuropatía periférica en el 30% de las personas, lo que provoca dolor. Esto puede ser peor en personas con neuropatía preexistente . Además, también puede ocurrir mielosupresión que causa neutropenia y trombocitopenia y ser limitante de la dosis. Sin embargo, estos efectos secundarios suelen ser leves en comparación con el trasplante de médula ósea y otras opciones de tratamiento para personas con enfermedad avanzada. Bortezomib se asocia con una alta tasa de culebrilla , [10] aunque el aciclovir profiláctico puede reducir el riesgo de que esto ocurra. [11]
Los efectos secundarios oculares como chalazión u orzuelo (orzuelo) pueden ser más comunes en mujeres y haber llevado a la interrupción del tratamiento. [12] También se ha informado de nefritis intersticial aguda. [13]
Se descubrió que los polifenoles derivados del extracto de té verde, incluido el galato de epigalocatequina (EGCG), que se esperaba que tuvieran un efecto sinérgico, reducían la eficacia del bortezomib en experimentos de cultivo celular. [14]
El fármaco es un dipéptido N-protegido y puede escribirse como Pyz-Phe-boroLeu, que significa ácido pirazinoico , fenilalanina y leucina con ácido borónico en lugar de ácido carboxílico .
Se propone que el átomo de boro en bortezomib se una al sitio catalítico del proteosoma 26S [15] con alta afinidad y especificidad. En las células normales, el proteosoma regula la expresión y función de las proteínas mediante la degradación de proteínas ubiquitiladas y también elimina de la célula proteínas anormales o mal plegadas. Los datos clínicos y preclínicos respaldan el papel del proteosoma en el mantenimiento del fenotipo inmortal de las células de mieloma, y los datos de cultivos celulares y xenoinjertos respaldan una función similar en los cánceres de tumores sólidos. Si bien es probable que intervengan múltiples mecanismos, la inhibición del proteosoma puede prevenir la degradación de los factores proapoptóticos, desencadenando así la muerte celular programada en las células neoplásicas. Bortezomib provoca un cambio rápido y dramático en los niveles de péptidos intracelulares producidos por el proteosoma. [16] Se ha demostrado que algunos péptidos intracelulares son biológicamente activos, por lo que el efecto de bortezomib en los niveles de péptidos intracelulares puede contribuir a los efectos biológicos y/o secundarios del fármaco.
Después de la administración subcutánea, los niveles plasmáticos máximos son ~25-50 nM y este pico se mantiene durante 1-2 horas. Después de la inyección intravenosa, los niveles plasmáticos máximos son ~500 nM, pero sólo durante ~5 minutos, después de lo cual los niveles caen rápidamente a medida que el fármaco se distribuye a los tejidos (el volumen de distribución es ~500 L). [17] [18] Ambas rutas proporcionan exposiciones iguales al fármaco y una eficacia terapéutica generalmente comparable. La vida media de eliminación es de 9 a 15 horas y el fármaco se elimina principalmente mediante metabolismo hepático. [19]
La farmacodinamia de bortezomib se determina cuantificando la inhibición del proteasoma en células mononucleares de sangre periférica extraídas de personas que reciben el fármaco.
Bortezomib se fabricó originalmente en 1995 en Myogenics. El fármaco (PS-341) se probó en un pequeño ensayo clínico de fase I en personas con mieloma múltiple . Millennium Pharmaceuticals lo llevó a ensayos clínicos adicionales en octubre de 1999. [20]
En mayo de 2003, siete años después de la síntesis inicial, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA ) de los Estados Unidos aprobó el bortezomib (comercializado como Velcade por Millennium Pharmaceuticals Inc.) para su uso en el mieloma múltiple, según los resultados del estudio SUMMIT. Ensayo de fase II. [21] [22] En 2008, bortezomib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento inicial de personas con mieloma múltiple. [23] Bortezomib fue aprobado previamente en 2005, para el tratamiento de personas con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa y en 2003, para el tratamiento de mieloma múltiple más refractario. [23]
La aprobación de 2008 se basó en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de control activo en personas con mieloma múltiple sintomático que no habían sido tratadas previamente. [23] Las personas fueron asignadas al azar para recibir nueve ciclos de melfalán oral (M) más prednisona (P) o MP más bortezomib. [23] Las personas recibieron M (9 mg/m2) más prednisona (60 mg/m2) diariamente durante cuatro días cada 6 semanas o el mismo esquema de MP con bortezomib, 1,3 mg/m2 iv los días 1, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo de 6 semanas durante 4 ciclos y luego una vez a la semana durante 4 semanas durante 5 ciclos. [23] El tiempo hasta la progresión (TTP) fue el criterio de valoración principal de eficacia. [23] La supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (SSP) y la tasa de respuesta (RR) fueron criterios de valoración secundarios. [23] Las personas elegibles tenían más de 65 años. [23] Se asignó al azar a un total de 682 personas: 338 para recibir MP y 344 para la combinación de bortezomib más MP. [23] Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron similares entre los dos grupos. [23]
El ensayo se detuvo después de un análisis intermedio preespecificado que mostró una mejora estadísticamente significativa en el TTP con la adición de bortezomib al MP (mediana de 20,7 meses) en comparación con el MP (mediana de 15 meses) [HR: 0,54 (IC del 95 %: 0,42, 0,70 ), p= 0,000002]. [23] La SG, la SSP y la RR también fueron significativamente superiores para la combinación bortezomib-MP. [23]
En agosto de 2014, bortezomib fue aprobado en los Estados Unidos para el retratamiento de adultos con mieloma múltiple [24] [25] que habían respondido previamente al tratamiento con Velcade y recayeron al menos seis meses después de completar el tratamiento anterior. [25]
En octubre de 2014, bortezomib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de personas con linfoma de células del manto (LCM) que no habían recibido tratamiento previo. [25]
En el Reino Unido, NICE inicialmente recomendó no usar Velcade en octubre de 2006, debido a su costo de alrededor de £18.000 por persona, y porque los estudios revisados por NICE informaron que sólo podía extender la esperanza de vida en un promedio de seis meses con respecto al tratamiento estándar. [26] Sin embargo, la empresa propuso más tarde una reducción de costes relacionada con el rendimiento para el mieloma múltiple, [27] y esto fue aceptado. [28]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .