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proteasa tipo 3C

La proteasa tipo 3C ( 3CL pro ) o proteasa principal ( M pro ), conocida formalmente como endopeptidasa C30 o proteasa tipo 3-quimotripsina , [2] es la proteasa principal que se encuentra en los coronavirus . Escinde la poliproteína del coronavirus en once sitios conservados. Es una cisteína proteasa y miembro del clan de proteasas PA . Tiene una díada catalítica cisteína-histidina en su sitio activo y escinde un enlace peptídico Gln- ( Ser / Ala / Gly ) .

La Comisión de Enzimas se refiere a esta familia como proteinasa principal del coronavirus del SARS ( M pro ; EC 3.4.22.69). La proteasa 3CL corresponde a la proteína no estructural 5 (nsp5) del coronavirus. El "3C" en el nombre común se refiere a la proteasa 3C (3C pro ), que es una proteasa homóloga que se encuentra en los picornavirus .

Función

La proteasa tipo 3C es capaz de escindir catalíticamente un enlace peptídico entre una glutamina en la posición P1 y un pequeño aminoácido ( serina , alanina o glicina ) en la posición P1'. El coronavirus 3CLpro del SARS puede, por ejemplo, autoescindir los siguientes péptidos : [3] [4] [5]

TSAVL Q - S GFRK-NH2 y SGVTF Q - G KFKK son los dos péptidos correspondientes a los dos sitios de autoescisión de la proteinasa tipo 3C del SARS

La proteasa es importante en el procesamiento de la poliproteína replicasa del coronavirus ( P0C6U8 ). Es la principal proteasa de los coronavirus y corresponde a la proteína no estructural 5 (nsp5). [6] Escinde la poliproteína del coronavirus en 11 sitios conservados. La proteasa 3CL tiene una díada catalítica cisteína-histidina en su sitio activo. [4] El azufre de la cisteína actúa como nucleófilo y el anillo imidazol de la histidina como base general . [7]

Nomenclatura

Los nombres alternativos proporcionados por la CE incluyen 3CLpro , proteasa similar a 3C , proteasa similar a 3C de coronavirus , Mpro , proteasa similar a 3C del SARS , proteasa 3CL del coronavirus del SARS , peptidasa principal del coronavirus del SARS , proteasa principal del coronavirus del SARS , enzima 3CLpro del SARS-CoV , SARS -Proteasa principal de CoV , proteasa principal de SARS-CoV Mpro y síndrome respiratorio agudo severo .

Como objetivo de tratamiento

Nirmatrelvir unido a 3CL PDB : 7RFW
Nirmatrelvir , un inhibidor de 3CLpro desarrollado por Pfizer en ensayos clínicos de fase II/III como fármaco combinado con ritonavir . [9] [10]

La proteasa 3CLpro se utiliza como diana farmacológica para las infecciones por coronavirus debido a su papel esencial en el procesamiento de las poliproteínas que se traducen del ARN viral . [11] [12] Las estructuras de rayos X de la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2 sin ligando y su complejo con un inhibidor de la α-cetoamida proporcionan una base para el diseño de inhibidores de la α-cetoamida [13] para el tratamiento del SARS-CoV -2 infección. [14] [15] [16] [17] [18]

Se están desarrollando varios inhibidores de proteasa dirigidos a 3CLpro y 3Cpro homólogo , incluidos CLpro-1 , GC376 , rupintrivir , lufotrelvir , PF-07321332 y AG7404. [19] [20] [21] [22] [1] El profármaco administrado por vía intravenosa PF-07304814 (lufotrelvir) entró en ensayos clínicos en septiembre de 2020. [23]

Después de los ensayos clínicos, en diciembre de 2021, el medicamento oral nirmatrelvir (anteriormente PF-07321332) estuvo disponible comercialmente bajo autorizaciones de uso de emergencia (EUA), como parte de la terapia combinada nirmatrelvir/ritonavir (nombre comercial Paxlovid). [24] [25] En mayo de 2023, el medicamento obtuvo la aprobación total de la FDA para adultos de alto riesgo, mientras que los niños de 12 a 18 años todavía estaban cubiertos por la EUA. [26]

El inhibidor de la proteasa similar a 3C, ensitrelvir, recibió autorización para tratar la COVID-19 en Japón en 2022. [27] [28]

En 2022, una campaña de detección virtual ultragrande de 235 millones de moléculas pudo identificar un nuevo inhibidor de amplio espectro dirigido a la proteasa principal de varios coronavirus. Inusualmente no es un peptidomimético. [29]

"Un diagrama de unión a ligando que muestra los residuos de aminoácidos en contacto con un inhibidor de proteasa peptidomimético unido covalentemente ". Las pequeñas esferas rojas son moléculas de agua . [1]

Otras proteasas 3C(similares)

Las proteasas similares a 3C (3C(L)pro) se encuentran ampliamente en los virus (+)ssRNA . Todas ellas son cisteína proteasas con un pliegue similar a la quimotripsina (clan PA), utilizando una díada o tríada catalítica . Comparten algunas similitudes generales sobre la especificidad del sustrato y la eficacia del inhibidor. Se dividen en subfamilias por similitud de secuencia, correspondientes a la familia de virus en la que se encuentran: [30]

Se conocen miembros adicionales de Potyviridae y Nidovirales no Coronaviridae . [31]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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